Hydroxychloroquine

Essais cliniques

 

Depuis la publication de Gao et al. en Février et les résultats préliminaires du service du Professeur Didier Raoult, les essais cliniques se multiplient pour tenter de déterminer si oui ou non l'hydroxychloroquine (dérivé moins toxique de la Chloroquine) pourrait être utilisée dans le traitement du Covid-19 dont l'agent responsable est le coronavirus SARS-CoV-2. 

Les études sont présentées ici dans leur ordre chronologique (de la plus récente à la plus ancienne). Ce listing des études n'est pas exhaustif.




  • Note publiée par les éditeurs de The Lancet le 4 Juin

D'importantes questions scientifiques ont été soulevées concernant données rapportées dans le document de Mehra et al., « Hydroxychloroquine ou chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement du COVID-19 : une multinationale analyse des registres », publié dans The Lancet le 22 mai, 2020. Bien qu'un audit indépendant sur la provenance et la validité des données ait été commandé par les auteurs non affiliés à Surgisphere, et soit en cours avec des résultats attendus très prochainement, nous publions cette note exprimnt notre préoccupation pour alerter les lecteurs sur le fait que des questions scientifiques sérieuses ont été portées à notre attention. Nous mettrons cet avis à jour dès que nous aurons informations complémentaires.

Les rédacteurs de The Lancet

 

  • Une étude américano-canadienne publiée le 3 Juin dans New England Journal of Medicine (négative) 

Boulware et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for COVID-19. NEJM 2020. Publiée le 3 Juin 2020.

Un nouvel essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo dans l'ensemble des États-Unis et certaines régions du Canada avait pour but de tester l'hydroxychloroquine en prophylaxie post-exposition chez des personnes ayant été en contact avec des porteurs confirmés du COVID-19.

Les auteurs ont recruté des adultes qui avaient été exposés chez eux ou sur leur lieu de travail à une personne infectée (confirmée) par le COVID-19 à une distance inférieure à 1,80 m pendant plus de 10 minutes alors qu’ils ne portaient ni masque facial, ni écran oculaire (exposition à haut risque) ou lorsqu'ils portaient un masque facial mais pas de protection oculaire (exposition à risque modéré). Dans un délai de 4 jours après l'exposition, les participants ont été répartis au hasard dans un groupe placebo ou dans un groupe hydroxychloroquine (800 mg une fois, suivi de 600 mg en 6 à 8 heures, puis 600 mg par jour pendant 4 jours). Le critère principal de jugement était l'incidence de COVID-19 ou de maladie compatible avec COVID-19 dans les 14 jours.

Les auteurs ont recruté 821 participants asymptomatiques. Au total, 87,6 % des participants (719 sur 821) ont signalé une exposition à haut risque à un contact confirmé de COVID-19. L'incidence d’une maladie compatible avec le COVID-19 ne différait pas de manière significative entre participants recevant de l'hydroxychloroquine (49 sur 414, 11,8%) et ceux recevant un placebo (58 sur 407, 14,3 %) ; la différence absolue était de 2,4 points (intervalle de confiance de 95%, -7,0 à 2,2 ; P = 0,35). Les effets secondaires étaient plus fréquents avec l'hydroxychloroquine qu'avec le placebo (40,1 % contre 16,8 %), mais restaient mineurs.

Conclusion des auteurs

Après une exposition avec un risque élevé ou modéré à des porteurs du COVID-19, l'hydroxychloroquine n'a pas permis de prévenir une maladie compatible avec le COVID-19 ou une infection confirmée lorsqu'elle est utilisée en prophylaxie post-exposition dans les 4 jours suivant l'exposition. (ClinicalTrials.gov, NCT04308668).

 

 

  • L'étude américaine publiée le 22 Mai dans The Lancet est contestée par des scientifiques et cliniciens du monde entier.

Le battage médiatique entre les "pour" et les "contre" concernant l'utilisation de la chloroquine et/ou l'hydroxychloroquine pour le traitement des malades atteints de COVID-19 se poursuit. Dans cette page je rapporte objectivement les résultats d'études cliniques publiées dans la presse scientifique et médicale. Le dernier article sur le sujet, publié le 22 Mai dans la revue The Lancet, a fait beaucoup de bruit.

Le 29 Mai dernier, 120 cliniciens, chercheurs médicaux, statisticiens et éthiciens du monde entier publiaient une lettre ouverte à Merha et al. auteurs de l'étude citée ci-dessus et au rédacteur en chef de la revue The lancet, le Dr Richard Horton.

Afin d'être totalement objectif sur cette affaire, le contenu de cette lettre ouverte est reproduit in extenso ci-dessous.

 

Lettre ouverte à Mehra et al., auteurs de "Hydroxychloroquine ou chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement de COVID-19 : une analyse de registre multinational". Lancet. 2020 et à Richard Horton (rédacteur en chef de The Lancet). Publiée le 29 Mai 2020.

Open letter to MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka, and AN Patel, authors of “Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”. Lancet. 2020 May 22, and to Richard Horton (editor of The Lancet). Concerns regarding the statistical analysis and data integrity. A télécharger ICI.

Préoccupations concernant l'analyse statistique et l'intégrité des données

L'étude rétrospective et observationnelle de 96.032 patients hospitalisés pour COVID-19 sur six continents a révélé une augmentation substantielle de la mortalité (environ 30% de surmortalité) et de la fréquence des arythmies cardiaques associées à l'utilisation des 4-aminoquinoléines hydroxychloroquine et chloroquine. Ces résultats ont eu un impact considérable sur la pratique et la recherche en matière de santé publique.

L'OMS a interrompu le recrutement dans le groupe de l'hydroxychloroquine dans son essai SOLIDARITY. L'organisme de réglementation britannique, la MHRA, a demandé l'arrêt temporaire du recrutement dans tous les essais d'hydroxychloroquine au Royaume-Uni (traitement et prévention), et la France a modifié sa recommandation nationale pour l'utilisation de l'hydroxychloroquine dans le traitement COVID-19 et a également arrêté les essais.

Les gros titres des médias qui ont suivi ont suscité une grande inquiétude chez les participants et les patients recrutés dans les essais contrôlés randomisés qui cherchent à caractériser les avantages et les risques potentiels de ces médicaments dans le traitement et la prévention des infections par COVID-19. Tous s'accordent à dire que des essais contrôlés randomisés (ECR) bien conduits sont nécessaires pour informer les politiques et les pratiques.

Cet impact a conduit de nombreux chercheurs dans le monde à examiner en détail la publication en question. Cet examen a soulevé des préoccupations d'ordre méthodologique et d'intégrité des données. Les principales préoccupations sont énumérées ci-dessous :

1. L'ajustement des facteurs de confusion connus et mesurés (gravité de la maladie, effets temporels, effets sur le site, dose utilisée) était inadéquat.

2. Les auteurs n'ont pas respecté les pratiques standards de la communauté de l'apprentissage automatique et des statistiques. Ils n'ont pas publié leur code ou leurs données. Il n'y a pas de déclaration de partage de données/codes et de disponibilité dans le document. The Lancet a été l'un des nombreux signataires de la déclaration de Wellcome sur le partage des données pour les études COVID-19.

3. Il n'y a pas eu d'évaluation éthique.

4. Il n'y a aucune mention des pays ou des hôpitaux qui ont contribué à la source des données et aucune reconnaissance de leurs contributions. Une demande d'information aux auteurs sur les centres qui ont contribué a été refusée.

5. Les données de l'Australie ne sont pas compatibles avec les rapports du gouvernement (trop de cas pour seulement cinq hôpitaux, plus de décès en milieu hospitalier que dans l'ensemble du pays pendant la période d'étude). Depuis, Surgisphere (la société de données) a déclaré qu'il s'agissait d'une erreur de classification d'un hôpital d'Asie. Cela indique la nécessité de procéder à une vérification supplémentaire des erreurs dans l'ensemble de la base de données.

6. Les données en provenance d'Afrique indiquent que près de 25% de tous les cas de COVID-19 et 40% de tous les décès sur le continent se sont produits dans des hôpitaux associés à Surgisphere qui disposaient d'un enregistrement électronique sophistiqué des données des patients et d'un suivi des patients capable de détecter et d'enregistrer "une tachycardie ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire non soutenue [au moins 6 secondes] ou soutenue". Le nombre de cas et de décès, ainsi que la collecte de données détaillées, semblent peu probables.

7. Des variations inhabituellement faibles ont été signalées dans les variables de base, les interventions et les résultats entre les continents.

8. Doses quotidiennes moyennes d'hydroxychloroquine supérieures de 100 mg aux recommandations de la FDA, alors que 66% des données proviennent d'hôpitaux nord-américains.

9. Rapports invraisemblables entre l'utilisation de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine sur certains continents.

10. Les intervalles de confiance étroits de 95% signalés pour les rapports de risque sont peu probables. Par exemple, pour les données australiennes, il faudrait environ le double du nombre de décès enregistrés, comme indiqué dans le document.

Les données sur les patients ont été obtenues par le biais des dossiers électroniques des patients et sont détenues par la société américaine Surgisphere. En réponse à une demande de données, le professeur Mehra a répondu : "Nos accords de partage de données avec les différents gouvernements, pays et hôpitaux ne nous permettent malheureusement pas de partager les données".

Étant donné l'importance et l'influence énormes de ces résultats, nous pensons qu'il est impératif que :

1. La société Surgisphere fournisse des détails sur la provenance des données. Au minimum, cela signifie partager les données agrégées des patients au niveau de l'hôpital (pour toutes les covariables et tous les résultats).

2. La validation indépendante de l'analyse soit effectuée par un groupe convoqué par l'Organisation mondiale de la santé, ou au moins par une autre institution indépendante et respectée. Cela implique des analyses supplémentaires (par exemple, déterminer s'il y a une relation dose-effet) pour évaluer la validité des conclusions.

3. Tous les accords de partage de données cités ci-dessus soient librement accessibles afin de garantir que, dans chaque juridiction, toute donnée extraite a été légalement et éthiquement collectée et que les aspects relatifs à la vie privée des patients ont été respectés.

Dans un souci de transparence, nous demandons également à The Lancet de mettre à disposition les commentaires des pairs qui ont conduit à l'acceptation de ce manuscrit pour publication.

Cette lettre ouverte est signée par 120 cliniciens, chercheurs médicaux, statisticiens et éthiciens du monde entier. Vous trouverez ici la liste complète des signataires et des affiliations List of signatories open letter to lancetList of signatories open letter to lancet (124.72 Ko).

 

  • Une étude américaine sur l'hydroxychloroquine et la chloroquine publiée dans The Lancet le 22 Mai 2020 (négative)

Mehra et al. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet 2020.

Ces auteurs ont effectué une analyse du registre multinational de l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine avec ou sans antibiotique macrolide pour le traitement des malades atteints de COVID-19. Le registre comprenait des données provenant de 671 hôpitaux sur six continents. Ont été inclus les patients hospitalisés entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020, avec un test PCR positif pour le SARS-CoV-2. Les patients qui ont reçu l'un des traitements d'intérêt dans les 48 heures suivant le diagnostic ont été inclus dans l'un des quatre traitements (chloroquine seule, chloroquine avec un antibiotique macrolide, hydroxychloroquine seule, ou hydroxychloroquine avec un antibiotique macrolide), et les patients qui n'ont reçu aucun de ces traitements ont formé le groupe de contrôle. Les patients pour lesquels l'un des traitements d'intérêt a été initié plus de 48 h après le diagnostic ou pendant qu'ils étaient sous ventilation mécanique, ainsi que les patients qui ont reçu du remdesivir, ont été exclus. Les 2 principaux critères de jugement étaient la mortalité hospitalière et l'apparition d'arythmies ventriculaires de-novo (tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue ou fibrillation ventriculaire).

96 032 patients (âge moyen 53,8 ans, 46,3% de femmes) atteints de COVID-19 ont été hospitalisés pendant l'étude et remplissait les critères d'inclusion. Parmi eux, 14 888 patients faisaient partie des groupes de traitement : 1 868 ont reçu la chloroquine, 3783 ont reçu de la chloroquine avec un macrolide, 3016 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 6221 ont reçu hydroxychloroquine avec un macrolide. Les 81 144 patients restants faisaient partie du groupe contrôle.

10 698 (11,1%) patients sont décédés dans l'hôpital. Après avoir tenu compte de plusieurs facteurs tels que : âge, sexe, race ou ethnicité, indice de masse corporelle, indice de maladie cardiovasculaire et ses facteurs de risque, diabète, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme, état immunodéprimé, et la gravité de la maladie de référence), le taux de mortalité hospitalière était de 9,3% dans le groupe de contrôle (9,3%), 18% dans le groupe hydroxychloroquine (18,0% ; rapport de risque 1,335, 95% intervalle de confiance 1,223-1,457), 23,8% dans le groupe hydroxychloroquine avec un macrolide, 16,4% dans le groupe chloroquine, et 22,2% dans le groupe chloroquine avec un macrolide. Le risque accru d'arythmie ventriculaire de-novo pendant l'hospitalisation était de 0,3% dans le groupe contrôle, 6,1% dans le groupe hydroxychloroquine, 8,1% dans le groupe hydroxychloroquine avec un macrolide, 4,3% dans le groupe chloroquine, et 6,5% dans le groupe chloroquine avec un macrolide.

Conclusion des auteurs

Nous n'avons pas pu confirmer un bénéfice de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine, lorsqu'elles sont utilisées seules ou avec un antibiotique macrolide, sur les résultats hospitaliers pour la COVID-19. Ces régimes médicamenteux étaient associés à une diminution de la survie à l'hôpital et à une fréquence accrue d'arythmies ventriculaires lorsqu'ils étaient utilisés pour le traitement des malades atteints de COVID-19.

 

  • Une étude chinoise sur l'hydroxychloroquine publiée dans le British Medical Journal le 14 Mai 2020 (négative)

Tang et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. British Medical Journal 2020.

Dans cette étude randomisée, l’hydroxychloroquine a été administrée à la dose de 1200 mg par jour pendant trois jours puis à 800 mg par jour pour une durée totale de 2 ou 3 semaines selon les malades (peu ou modérément atteints, respectivement) de COVID-19 et admis dans 16 hôpitaux publics en Chine. Au total 150 malades ont été enrôlés, 75 ayant reçu l’hydroxychloroquine plus le traitement standard, et 75 ayant reçu le traitement standard seulement. Le critère de jugement était le temps de négativation du génome du SARS-CoV-2 analysé par RT-PCR sur un ou plusieurs prélèvements sur les voies respiratoires inférieures, les charges virales n’étant pas quantifiées. Aucun patient n'est décédé et les effets indésirables ont été déclarés mineurs.

Conlusion des auteurs

Cette étude n'a montré aucune différence dans le critère d'évaluation virologique à 28 jours entre les patients du groupe traité par l'hydroxychloroquine et les patients ayant reçu les soins standards.

 

  • Une étude française sur l'hydroxychloroquine publiée dans le British Medical Journal le 14 Mai 2020 (négative)

Mahévas et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. British Medical Journal 2020. 

Dans cette étude portant sur 173 patients admis dans 4 CHU français, présentant une pneumonie au COVID-19 nécessitant une assistance respiratoire (oxygène), l'hydroxychloroquine a été administrée à raison de 600 mg par jour à 84 malades, tandis que 89 autres malades ne recevaient que le traitement standard. Le critère de jugement principal a été le transfert vers les soins intensifs. La survie à 21 jours avec ou sans syndrome de détresse respiratoire aiguë ne différait pas entre les deux groupes (traités par l'hydroxychloroquine ou recevant les soins standards). Huit des 84 patients recevant l'hydroxychloroquine ont vu le médicament arrêté à cause de modification de l'électrocardiogramme.

Conclusion des auteurs

Les résultats de cette étude ne soutiennent pas l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez les patients admis à l'hôpital avec une infection du COVID-19 nécessitant une oxygénation.

 

  • Une étude américaine sur l'hydroxychloroquine publiée dans JAMA le 11 Mai 2020 (négative)

Rosenberg et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in NewYork State. Journal of the American Medical Association 2020.

Le but de cette étude était de décrire l'association entre l'utilisation de l'hydroxychloroquine, avec ou sans azithromycine, et les résultats cliniques chez les patients hospitalisés et diagnostiqués COVID-19. Il s’agissait d’une étude de cohorte multicentrique rétrospective de patients provenant d'un échantillon aléatoire de tous les patients admis avec un COVID-19 confirmé en laboratoire dans 25 hôpitaux, représentant 88,2 % des patients atteints de COVID-19 dans la région métropolitaine de New York. Les patients éligibles ont été admis pendant au moins 24 heures entre le 15 et le 28 mars 2020. Les médicaments, les conditions préexistantes, les mesures cliniques lors de l'admission, les résultats et les événements indésirables ont été extraits des dossiers médicaux. La date du suivi final était le 24 avril 2020.

Le critère principal de l’étude était la mortalité hospitalière. Les résultats secondaires étaient un arrêt cardiaque et des résultats anormaux à l'électrocardiogramme (arythmie ou allongement de l'intervalle QT). Parmi les 1438 patients hospitalisés ayant reçu un diagnostic de COVID-19 (858 [59,7%] hommes, âge médian, 63 ans), ceux qui recevaient de l'hydroxychloroquine, de l'azithromycine ou les deux étaient plus susceptibles que ceux qui ne recevaient aucun des deux médicaments d'avoir le diabète, une fréquence respiratoire >22/min, des résultats anormaux à l'imagerie thoracique, une saturation en O2 inférieure à 90% et une aspartate aminotransférase supérieure à 40 U/L. La mortalité globale à l'hôpital était de 20,3 % (IC à 95 %, 18,2 %-22,4 %). La probabilité de décès des patients recevant de l'hydroxychloroquine + azithromycine était de 189/735 (25,7% [95% CI, 22,3%-28,9%]), l'hydroxychloroquine seule, 54/271 (19,9% [95% CI, 15,2%-24,7%]), l'azithromycine seule, 21/211 (10,0% [95% CI, 5,9%-14,0%]), et aucun des deux médicaments, 28/221 (12,7% [95% CI, 8,3%-17,1%]). Dans les modèles de risques proportionnels de Cox ajustés, par rapport aux patients ne recevant aucun des deux médicaments, il n'y avait pas de différences significatives de mortalité pour les patients recevant de l'hydroxychloroquine + azithromycine (HR hazard ratio, 1,35 [95% CI, 0,76-2,40]), de l'hydroxychloroquine seule (HR, 1,08 [95% CI, 0,63-1,85]), ou de l'azithromycine seule (HR, 0,56 [95% CI, 0,26-1,21]). Dans les modèles logistiques, par rapport aux patients ne recevant aucun des deux médicaments, l'arrêt cardiaque était significativement plus probable chez les patients recevant de l'hydroxychloroquine + azithromycine (OR, odds ratio ajusté, 2,13 [IC 95%, 1,12-4,05]), mais pas l'hydroxychloroquine seule (OR ajusté, 1,91 [IC 95%, 0,96-3,81]) ou l'azithromycine seule (OR ajusté, 0,64 [IC 95%, 0,27-1,56]). Dans les modèles de régression logistique ajustés, il n'y a pas eu de différences significatives dans la probabilité relative de résultats anormaux en électrocardiogrammes.

Conclusions des auteurs

Parmi les patients hospitalisés dans la région métropolitaine de New York avec COVID-19, le traitement par l'hydroxychloroquine, l'azithromycine ou les deux, comparé à aucun des deux traitements, n'a pas été associé de manière significative aux différences de mortalité hospitalière. Toutefois, l'interprétation de ces résultats peut être limitée par le plan d'observation.

 

 

  • Une étude américaine sur l'hydroxychloroquine publiée dans NEJM le 7 Mai 2020 (négative)

 

Geleris et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2020.

Le but de cette étude était d'étudier l'association entre utilisation d'hydroxychloroquine et intubation ou décès dans un grand centre médical de New York. Des données ont été obtenues sur des patients consécutifs hospitalisés atteints du Covid-19. Le critère de jugement principal était le recours à l'intubation ou le décès, durant le suivi des malades en temps réel. Les résultats observés ont été comparés entre deux groupes, ceux recevant l’hydroxychloroquine et ceux ne la recevant pas.

Sur 1446 patients consécutifs, 70 patients ont été intubés, sont morts ou ont été libérés de l’hôpital dans les 24 heures après leur arrivée et ont été exclus de l'analyse. Les 1376 patients restant ont été suivis pendant un séjour médian de 22,5 jours. Huit cent onze d’entre eux (58,9%) ont été placés sous hydroxychloroquine (600 mg deux fois le premier jour, puis 400 mg par jour pendant une durée médiane de 5 jours) ; 45,8 % de ces patients ont été traités dans les 24 heures suivant leur présentation aux urgences et 85,9% dans les 48 heures. Les patients traités à l'hydroxychloroquine étaient plus gravement malades que les contrôles (rapport médian PaO2/FiO2 : 223 versus 360). Les résultats de l'analyse principale, montrent qu’il n'y a pas d'association significative entre utilisation d'hydroxychloroquine et intubation ou décès (hazard ratio : 1,04, intervalle de confiance à 95 %, compris entre 0,82 à 1,32) .

Conclusion des auteurs

Dans cette étude observationnelle, l'administration d'hydroxychloroquine à des patients hospitalisés atteints de Covid-19 n’a montré aucun effet bénéfique sur le critère de jugement principal : recours à l’intubation ou décès.

 

  • Une étude chinoise sur l'hydroxychloroquine publiée dans MedRxiv le 1er Mai 2020 (positive)

Yu et al. Hydroxychloroquine application is associated with a decreased mortality in critically ill patients with COVID-19

Cette étude a été publiée le 1er Mai 2020 sur la plateforme MedRxiv, c'est à dire qu'elle n'a pas encoré été examinée par un comité de lecture scientifique.

Cette étude rétrospective (Hôpital de Tongji de Wuhan) conduite entre le 1er février 2020 et le 8 avril 2020 a porté sur une cohorte de 568 patients placés en unité de soins intensifs. Ils étaient tous positifs pour le COVID-19 et présentaient un syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère (PAO2/FIO2 <300) nécessitant une ventilation mécanique. Les 568 patients ont tous reçu des traitements de base comparables, y compris des médicaments antiviraux et des antibiotiques, et 48 d'entre eux ont reçu en plus un traitement oral à l'hydroxychloroquine (HCQ) (200 mg deux fois par jour pendant 7 à 10 jours). Le principal critère d'évaluation était la mortalité et les niveaux de cytokines inflammatoires ont été comparés entre les traitements à base d'hydroxychloroquine (HCQ) et de non-hydroxychloroquine (NHCQ). L'âge médian des 568 patients était de 68 ans (57-76), et 37,0 % étaient des femmes. La mortalité a été de 18,8 % (9/48) dans le groupe HCQ et de 45,8 % (238/520) dans le groupe NHCQ (p<0,001). Le niveau de l'IL-6 a été significativement réduit de 22,2 (8,3-118,9) pg/mL au début du traitement à 5,2 (3,0-23,4) pg/ml (p<0,05) à la fin du traitement dans le groupe HCQ, mais il n'y a pas eu de changement dans le groupe NHCQ.

Conclusion des auteurs

Le traitement par l'hydroxychloroquine est significativement associé à une diminution de la mortalité chez les patients présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère par atténuation de l'orage cytokinique.

Cette étude rétrospective démontre que l'hydroxychloroquine est associée à une diminution du risque de décès chez les personnes présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère du fait du COVID-19. Nous n'avons pas constaté de signes de toxicité évidente et le mécanisme d'action de l'HCQ est probablement lié à sa capacité à inhiber la réplication virale comme le suggère l'inhibition de l'orage cytokinique. Par conséquent, l'hydroxychloroquine devrait être considéré comme une option principale à appliquer pour traiter les malades les plus gravement atteints de COVID-19 patients, mais d'autres études randomisées en double aveugle sont nécessaires pour fournir des preuves plus solides. Bien que cette étude rétrospective ait été réalisée sur les patients les plus gravement atteints de COVID-19, l'HCQ devrait également représenter une option pour le traitement des patients en stade précoce de la maladie. 

 

  • Une étude brésilienne sur la chloroquine publiée dans le Jama du 24 Avril 2020 (négative)

Borba et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. A Randomized Clinical Trial. Journal of the American Medical Association 2020

Cet essai clinique parallèle de phase IIb, en double aveugle et randomisé, a été mené du 23 mars au 5 avril 2020 dans un établissement de soins tertiaires de Manaus, en Amazonie brésilienne, auprès de 81 patients adultes hospitalisés pour une infection sévère au SARS-CoV-2.

Les patients ont reçu une dose élevée de  diphosphate de chloroquine CQ (600 mg de CQ deux fois par jour pendant 10 jours) ou une faible dose de CQ (450 mg deux fois par jour le premier jour et une fois par jour pendant 4 jours). Selon notre protocole clinique, les patients étaient également traités avec de la ceftriazone (en iv, 1g deux fois par jour pour 7 jours), plus 500mg/jour d'azithromycin pendant 5 jours. Enfin, de l'oseltamavir était administré à 75mg deux fois par jour pendant 5 jours lorsqu'une grippe était suspectée.

Sur un échantillon prédéfini de 440 patients, 81 ont été enrolés, soient 41 (50,6 %) dans le groupe à forte dose et 40 (49,4 %) dans le groupe à faible dose. Les patients inscrits avaient un âge moyen de 51,1(+13,9) ans, et 75,3 % étaient des hommes. Un âge plus élevé (âge moyen 54,7 ans contre 47,4 ans) et davantage de maladies cardiaques (5 sur 28 contre 0) ont été observés dans le groupe à forte dose. De l'ARN viral a été détecté chez 31 des 40 (77,5 %) et 31 des 41 (75,6 %) patients dans les groupes à faible dose et à forte dose, respectivement. La létalité jusqu'au 13e jour était de 39,0 % dans le groupe à forte dose (16 sur 41) et de 15,0 % dans le groupe à faible dose (6 sur 40). Le groupe à forte dose a présenté plus de cas d'intervalle QTc supérieur à 500 millisecondes (7 sur 37) que le groupe à faible dose (4 sur 36). La sécrétion respiratoire au jour 4 était négative chez seulement 6 des 27 patients (22,2 %).

Conclusion des auteurs

Dans cette étude, une forte dose de CQ (12 g) administrée pendant 10 jours en même temps que l'azithromycine et l'oseltamivir n'était pas suffisamment sûre pour justifier la poursuite de ce groupe d'étude. L'âge a été un facteur important et pourrait être associé aux résultats défavorables. Nous recommandons de ne plus utiliser des doses similaires pour le traitement des cas graves de COVID-19, notamment sur des patients plus âgés ayant déjà des maladies cardiaques. Aucun avantage apparent de la CQ n'a été constaté en ce qui concerne la létalité chez nos patients. Pour mieux comprendre le rôle de la CQ ou de la HCQ dans le traitement de la COVID-19, nous recommandons les étapes suivantes : (1) essais cliniques randomisés évaluant son rôle en tant que médicament prophylactique et (2) essais cliniques randomisés évaluant son efficacité contre la progression de COVID-19 lorsqu'il est administré à des patients atteints d'une maladie légère ou modérée. Même si nous ne parvenons pas à produire de bonnes preuves à temps pour contrôler la pandémie actuelle, ces informations auront une incidence sur la manière dont nous traiterons les épidémies de coronavirus à l'avenir. Enregistrement des essais cliniques Identificateur ClinicalTrials.gov : NCT04323527

 

  • Une étude française sur l'hydroxychloroquine publiée début Avril 2020 (négative)

 Molina et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Médecine et Maladies Infectieuses 2020. A télécharger ici.

 

  • Une étude chinoise sur l'hydroxychloroquine publiée dans MedRxiv le 22 Mars 2020 (positive)

Zhaowei Chen et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial.

Présentation du protocole

Le protocole de cette étude, pour laquelle les malades concernés ont donné leur consentement éclairé, a été approuvé par le comité d’éthique de l’Hôpital Renmin de l’université de Wuhan (ChiCTR2000029559). Entre le 4 et le 28 Février 2020, 142 malades diagnostiqués Covid-19 selon les critères de la Commission Nationale de Santé Chinoise ont été hospitalisés dans le service. Les critères de sélection étaient les suivants : âge supérieur à 18 ans, 2 tests RT-PCR positifs pour le génome du SARS-CoV-2, pneumonie confirmée par imagerie en CT-scan avec un taux de saturation de l’oxygène dans le sang supérieur à 93%. Les critères d’exclusion étaient les suivants : symptômes d’insuffisance respiratoire sévères, troubles cardiaques et oculaires, maladies hépatiques ou rénales sévères, femmes enceintes ou allaitantes.

Les 62 malades qui ont satisfait à nos critères de sélection ont été aléatoirement répartis (essai randomisé) en deux groupes de 31, comparables en termes de sexe et d’âge : un groupe contrôle recevant le traitement standard (c’est à dire oxygènothérapie, traitement antiviral et antibactérien, immunoglobulines, avec ou sans corticoïdes) et un groupe hydroxychloroquine (HCQ) qui, outre le traitement standard, recevait 200 mg par jour deux fois par jour (soit 400 mg) de HCQ pendant 5 jours. Ni les malades, ni les personnels soignants étaient au courant de la nature du traitement dans chacun des 2 groupes. Les critères d’évaluation étaient les suivants : délai écoulé jusqu’à la guérison clinique au jour 5; évolution clinique et radiologique au jour 6.

Résultats

Dans le groupe traité HCQ la disparition de la fièvre est survenue significativement plus rapidement (2,2+/-0,4 contre 3,2+/-1,3 jours) que dans le groupe contrôle. De même la disparition de la toux, présente à l’admission chez 15 malades du groupe contrôle (47 %) contre 22 (69 %) dans le groupe HCQ a été significativement plus rapide sous HCQ, soit 3,1 +/-1,5 jours que chez les contrôles 2,0+/-0,2. La progression vers une forme grave de la maladie a été observée chez quatre malades du groupe contrôle, contre zéro dans le groupe HCQ, mais de façon non signification du fait du nombre relativement faible des malades dans chaque groupe. Au jour 6 du traitement, l’imagerie en CT-scan montrait une amélioration chez 81% (25/31) des malades du groupe HCQ contre 55% (17/31) pour le groupe contrôle, par rapport aux images du jour 0. Les effet secondaires néfastes du traitement ont touché seulement et légèrement 2 malades avec un rash et une migraine.

Conclusion

En dépit du faible nombre de malades, l’effet bénéfique du traitement par l’hydroxychloroquine a été partiellement confirmé dans cette étude. Considérant qu’il n’existe pour le moment aucune option de meilleur traitement, il est conseillé d’utiliser l’hydroxychloroquine pour le traitement du Covid-19. De nouveaux essais sur de plus grands nombres de malades seront nécessaires pour confirmer ces résultats.

 

  • Une étude chinoise publiée dans le Journal of Zhejiang University​ le 6 Mars 2020 (négative)

 

Jun, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19)

Présentation du protocole

Trente malades Covid-19 (confirmation par PCR) n’ayant reçu aucun traitement ont été sélectionnés pour cette étude après avoir donné leur consentement éclairé, et approbation (enregistrée en ligne NCT04261517) par le comité d’éthique du centre clinique de santé publique de Shanghai. Les malades ont été aléatoirement répartis (essai randomisé) en 2 groupes de 15, un groupe de malades traités avec 400 mg d’hydroxychloroquine (HCQ) par jour pendant 5 jours, et un groupe de malades non traités (contrôle) recevant simplement le traitement conventionnel. Le principal critère d'évaluation était une négativation du taux du génome viral mesuré par RT-PCR dans les prélèvements respiratoires pharyngés au 7e jour après début du traitement.

Résultats

Un malade du groupe HCQ a évolué vers un stade critique d’insuffisance respiratoire durant le traitement. Au jour 7 après le début du traitement, le test RT-PCR était négatif chez 13 des 15 malades traités par HCQ (soit 86,7%) et chez 14 des 15 malades du groupe contrôle (soit 93,3%). La durée moyenne d’hospitalisation pour une négativation du génome viral était identique dans les deux groupes (2 à 4 jours), de même que celle pour un retour à la normale de la température corporelle (1 jour). L’imagerie pulmonaire par CT-scan (tomodensitométrie) a été réalisée chez 5 malades du groupe HCQ et 7 malades du groupe contrôle et une amélioration a été constatée chez tous les malades. Enfin, 4 malades du groupe HCQ et 3 malades du groupe contrôle présentaient une diarrhée et atteinte hépatique transitoires.

Conclusion

L’étude ne montre pas d’efficacité du traitement par l’hydroxychloroquine de malades atteints de Covid-19.

 

  • La chloroquine pourrait être efficace contre le SARS-CoV-2 (Février 2020)

Le 19 Février 2020 une étude clinique préliminaire chinoise montrait que la chloroquine, un médicament anti-malaria, pourrait être efficace dans le traitement de l'infection de Covid-19 (Gao et al. Bioscience Trends 2020). Cette étude se basait sur des observations montrant l'effet antiviral de la chloroquine in vitro sur des cellules humaines (Wang et al. Cell Res. 2020). Selon ces travaux, il semblerait que le mécanisme antiviral de la chloroquine résultarait de sa capacité à augmenter le pH à l'intérieur des endosomes, inhibant ainsi le processus de fusion membranaire indispensable pour permettre l'entrée du virus dans la cellule. Voir ce mécanisme ICI

L'usage de l'hydroxychloroquine (plus efficace et produisant moins d'effets secondaires) dans l'infection de Covid-19 est recommandée par les autorités de santé chinoises, coréennes et italiennes. Les premiers résultats montrent que cette molécule améliore l'atteinte pulmonaire (imagerie), diminue considérablement la charge virale et raccourcit la durée de la maladie. 

  • Etudes réalisées dans le service du professeur Didier Raoult 

Je reproduis ici in extenso l'article de Nicolas Chabert publié ce jour dans le Journal International de Médecine

Chloroquine : un signal d’espoir ?
Dans une conférence qui s’est tenue lundi 16 mars à Marseille, le Pr Raoult a donné quelques précisions sur le premier essai qu’il a entrepris avec l’hydroxychloroquine chez quelques sujets infectés par le SARS-CoV-2. Nous ne disposons pour l’instant pour analyser ce travail que de la
vidéo prise à l’occasion de cette présentation et de quelques éléments d’un power-point, ce qui implique que nous aurons à y revenir plus en
détail lorsque ces données seront publiées en ligne.
En résumé, il s’agit d’un essai comparatif ouvert (ayant inclus 24 ou 25 patients) destiné à évaluer l’évolution de la charge virale mesurée par RT-PCR de sujets infectés par le SARS-CoV 2 soumis à différents traitements. L’essai n’était pas randomisé mais comparait des patients recrutés dans plusieurs villes du sud de la France pris en charge différemment. Le traitement testé contre une prise en charge habituelle, comportait soit de l’hydroxychloroquine seule, soit cet antipaludéen associé à de l’azythromycine.
Les résultats très préliminaires (et manquant encore de précision) montrent que dans le bras traitement standard la recherche du virus restait positive au 6eme jour dans 9 cas sur 10 contre 1 cas sur 4 avec l’hydroxychloroquine seule et une proportion encore moindre avec l’association avec l’azythromycine.
Comme l’a commenté le Pr Delfraissy ce matin sur RTL, il s’agit donc ici d’un « signal positif » justifiant la mise en route d’un nouvel essai clinique répondant aux critères scientifiques habituels (randomisation, plus grand nombre de sujets inclus, précision a priori des critères de jugement…etc). Un tel essai devrait débuter en fin de semaine.

D’ores et déjà le laboratoire Sanofi, qui produit l’hydroxychloroquine sous le nom commercial de Plaquenil, a indiqué hier soir qu’il pourrait mettre à la disposition des chercheurs d’importants stocks de produits. Selon le journal Libération, un protocole de traitement par chloroquine serait actuellement utilisé pour les malades positifs dans un service de l’hôpital de la Pitiè-Salpétriere ainsi que dans d'autre centres en France.

Il nous faut bien sûr attendre la publication en ligne de ce travail dans quelques heures ou jours pour se faire un jugement éclairé. Mais compte tenu de l’efficacité virologique apparente de l’hydroxychloroquine, cette piste thérapeutique mérite à l’évidence d’être explorée en urgence.

*A côté de ces résultats encore très incomplets, le Pr Raoult a insisté sur quelques données importantes issues de l’expérience du centre marseillais :
- Le portage viral est de 20 jours en moyenne chez les malades ;
- Contrairement à ce que l’on observe avec la grippe, selon ses résultats, les jeunes enfants sont très rarement excréteurs de virus et l’on observe peu de porteurs avant l’âge de 15 ans ce qui pourrait expliquer le faible nombre d’enfants malades dans les grandes séries publiées. Et avoir des conséquences sur les mesures de prévention à adopter.
Dr Nicolas Chabert

RÉFÉRENCE
Raoult D : Coronavirus : diagnostiquons et traitons ! Premiers résultats pour la chloroquine. Conférence à
l’assemblée générale Assistance Publique Hôpitaux de Marseille (AP-HM), le 16 mars 2020
Copyright © http://www.jim.fr

1 vote. Moyenne 5.00 sur 5.

Ajouter un commentaire

 

Date de dernière mise à jour : 06/06/2020