Mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie monogénique qui affecte plus de 70 000 personnes sur la planète. En Europe et en France elle est une des maladies rares les plus fréquentes avec une prévalence d’une naissance sur 3000 dans la population Caucasienne. En revanche, cette prévalence passe à une naissance sur 12000 en Afrique du Sud et à une naissance sur 350000 au Japon. Cette différence pourrait être liée à un effet fondateur dans une population Nord Européenne.

En génétique, une mutation fondatrice est  une mutation qui apparaît dans l’ADN d’un (ou plusieurs) individu et qui, à la suite de transmission à sa descendance, va créer une population particulière aux caractéristiques génotypique et éventuellement phénotypique spécifiques. En génétique des populations, l’effet fondateur résulte de la perte de variations génétiques au sein d’une population particulière, établie à partir d’un petit nombre d’individus, du fait par exemple d’un isolement géographique ou communautariste.

Dans cette maladie, le gène incriminé est CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Receptor) porté par le chromosome 7. Ce gène code pour une protéine dont la fonction est le transport actif des ions chlorure et bicarbonate par utilisation de l’ATP (pour la définition de l’ATP voir cette page). Ce transport permet les échanges de fluide entre l’intérieur et l’extérieur des cellules épithéliales qui bordent les bronchioles du tractus pulmonaire, les ductules pancréatiques, l’intestin et autres canaux. De plus cette protéine joue un rôle important dans les macrophages (cellules participant à l’immunité en phagocytant les débris cellulaires et les agents pathogènes comme par exemple les bactéries) au niveau de la capture et de la destruction des bactéries qui y sont internalisées.

Plus de 1900 mutations dans le gène CFTR ont été répertoriées et conduisent à une protéine CFTR totalement inactive, ou déficiente dans son activité ou encore trop peu exprimée dans les cellules. La mutation F508del, responsable de plus de 80% des cas de mucoviscidose, est décrite ci-dessous.

Attention, une erreur s'était glissée dans cette figure sur la séquence de gène CFTR. Je l'ai modifiée. Merci à mes lecteurs de bien vouloir m'en excuser.

Cette mutation serait apparue en Europe du Nord il y a plus de 10 000 ans (>580 générations). Il s’agit de la délétion du triplet TTT (et donc UUU dans l'ARNm) dans la séquence du gène CFTR sauvage qui conduit à la délétion de l’acide aminé Phénylalanine (F) en position 508 dans la séquence de la protéin sauvage. Cette protéine compte 1480 acides aminés. La perte de ce seul acide aminé dans la protéine CFTR confère à celle-ci une structure anormale et elle est rapidement dégradée dans la cellule avant qu’elle n’ait pu se positionner sur la membrane. D'où la maladie. 

La transmission de la maladie est autosomique récessive. Plusieurs organes sont touchés: poumons, pancréas, intestin, foie, mais c’est l’atteinte broncho pulmonaire qui est la principale cause de morbidité et de mortalité de cette maladie.

Dans la figure ci-dessus (partie haute) la structure de protéine CFTR, obtenue par diffraction des rayons X, est présentée sur la gauche. Les domaines NRD1 et NRD2 de la protéine sont les sites de fixation de l’ATP, nécessaire au fonctionnement de la protéine. Le domaine R (régulateur) permet la modulation de l’activité de la protéine. Les deux domaines MSD1 et MSD2 correspondent aux parties de la protéine qui permettent son ancrage dans la membrane de la cellule. Au centre et à droite, la structure de la protéine est présentée de façon schématique. Dans sa configuration normale, la protéine forme un canal qui permet le passage des ions chlorure (Cl^-). Lorsque la protéine est mutée (par exemple à cause d’une configuration anormale) ou inactive (ou, a fortiori absente), le canal ionique ne fonctionne plus. C’est à dire que le transport des ions chlorure ou bicarbonate est réduit ou bloqué et il en résulte des sécrétions épaisses qui obstruent les bronchioles pulmonaires ou les ductules pancréatiques, conduisant à la pathologie (partie basse de la figure). Cette situation favorise très fortement les infections bactériennes notamment par Pseudomonas aeruginosa.                                                                                                                                                                                                   

En 1965, l’âge de décès moyen était de 5 ans. Il est aujourd’hui de 50 ans grâce aux traitements symptomatiques comme le drainage bronchique, l’antibiothérapie, les extraits pancréatiques, les vitamines, autres “modulateurs” de CFTR dont certains sont encore en cours de développement.

Des études récentes par des équipes Franco-Italiennes (Ferrari 2017 ; Esposito 2016) montrent que la cysteamine, une molécule déjà sur le marché pour le traitement de la néphropathie cystinosique (maladie rare lysosomale touchant le rein), pourrait trouver une nouvelle application thérapeutique avec la mucoviscidose. En effet, la cystéamine qui permet le maintien de la fonction de la protéine CFTR mutée (F508del), permet également de restaurer l’activité autophagique des macrophages et ainsi l’élimination bactérienne. Ces infections représentent le problème majeur pour les malades atteints de mucoviscidose, nécessitant des antibiothérapies de long terme avec les inconvénients que représentent leurs effets adverses et l’acquisition de résistance. Ces résultats sont donc extrêmement prometteurs. Des essais cliniques sont en cours.

A l’heure actuelle, cependant, il n’existe pas de traitement définitif de cette maladie. Diverses approches de thérapie génique sont en cours de mise au point.

Bibliographie

Ferrari 2017 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28079883

Esposito 2016 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26976279

Massie 2016 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27586437 ;

Martiniano 2016 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031658 ;

Quon 2016 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27030675 ;

Maiuri 2015 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26046070 ;

Wiuf 2001 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11556136

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