Pathogénèse du SARS-CoV-2

Pathogénèse du SARS-CoV-2 (13 mars 2020)

La pathogénèse (d’un virus, d’un microorganisme ou de tout autre agent étiologique d’une maladie) désigne le ou les processus responsable(s) du déclenchement et du développement de la maladie.

Par quels processus biologiques, cellulaires et moléculaires le virus SARS-CoV-2 conduit-il à la maladie Covid-19 ?

 

Pourquoi l’infection Covid-19 s’accompagne-t-elle d’une aggravation des maladies cardiovasculaires et d’une insuffisance respiratoire ?

La survenue d’une insuffisance respiratoire et d’une aggravation d’une maladie cardiovasculaire sont les deux causes majeures de décès dus à l’infection par le SARS-CoV-2.

Par quel mécanisme le virus provoque-t-il ces troubles ?

Le système cardiovasculaire (cœur et vaisseaux) est étroitement lié à la fonction rénale par l’intermédiaire du système rénine-angiotensine. Ce système produit deux peptides, l’angiotensine II et l’angiotensine 1-7 qui par leur action opposée contrôlent la pression sanguine (ou tension artérielle). 

Comme indiqué dans le schéma ci-dessous, l’angiotensinogène produit et sécrété par le foie est transformé en angiotensine I (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) par la rénine, une protéine produite par le rein. L’angiotensine I est ensuite convertie soit en angiotensine II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE), soit en angiotensine 1-9 (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His) par l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2). De même l’angiotensine II est convertie en angiotensine 1-7 (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) par l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2). Les protéines ACE et ACE2 se trouvent à la surface des vaisseaux sanguins. L’angiotensine II et l’angiotensine 1-7 ont des rôles opposés sur la pression sanguine, le système cardiovasculaire et le poumon. L’angiotensine II produit une vasoconstriction (diminution du diamètre utile) alors que l’angiotensine 1-7 produit une vasodilatation (augmentation du diamètre utile) des vaisseaux.

 

Ras sars cov 2 et covid 19

 

Schéma du système rénine-angiotensine, SARS-CoV-2 et Covid-19. Les protéines sont figurées par des ellipses de couleurs différentes.

L’inhibition de ACE2 par le SARS-CoV-2 est symbolisée par un T retourné rouge.

A noter que les angiotensines II et 1-7 exercent leur action après liaison sur et activation de leurs récepteurs membranaires ATR1 et ATR2. 

 

Comment le SARS-CoV-2 interfère-t-il avec ce système rénine-angiotensine ?

Pour pénétrer dans les cellules, le virus doit trouver une porte d’entrée. Cette opportunité lui est fournie par l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2). La concentration de la protéine ACE2 dans les membranes des alvéoles pulmonaires est élevée. Le coronavirus SARS-CoV-2 se fixe que l’ACE2 par l'intermédiaire de sa protéine S (Skipe) et grâce à l'action d'une autre protéine cellulaire (TMPRSS2, une protéase) il peut ainsi entrer dans les cellules et s’y reproduite. Une des conséquence de la multiplication virale au sein des cellules est la diminution de production de l’ACE2.

On voit sur le schéma que si l’ACE2 diminue, le résultat net est une augmentation d’angiotensine II et une diminution des angiotensine 1-7 et 1-9, avec une augmentation de la vasoconstriction, hypertension et potentiels effets néfastes sur le cœur et le poumon.

 

Protéolyse de ACE2 après infection

Diverses observations expérimentales sur le SARS-CoV-1 ont montré que la protéine ACE2 est sujette à une protéolyse par la protéase ADAM17/TACE (Haga et al. 2008). Il semble que cette protéolyse soit favorisée par l’infection virale. De fait, il a été observé que l’expression de ACE2 est fortement diminuée lors de l’infection SARS-CoV-1. Pour le moment on ne sait pas si c’est le cas avec SARS-CoV-2. 

C’est par ce mécanisme que le SARS-CoV-2 interfère avec le système rénine-angiotensine, conduisant à une aggravation des maladies (éventuellement sous-jacentes) cardiovasculaires (infarctus du myocarde, arrêt cardiaque) et pulmonaires. Notamment, l’insuffisance respiratoire est due au moins en partie au défaut d’oxygénation du sang au niveau des alvéoles pulmonaires du fait de la vasoconstriction des micro vaisseaux.

 

Stratégies thérapeutiques potentielles

Ces données font de la protéine ACE2 et de son activité biologique une cible pour de futures stratégies thérapeutiques contre la pandémie de Covid 19.

  • Inhibition de la protéase TMPRSS2, nécessaire à l'entrée du virus, par le camostat mesylate une molécule déjà autorisée au Japon pour le traitement des infections à coronavirus (SARS).
  • Développement de vaccins contre la protéine virale S (Skipe).  
  • Blocage de la protéine ACE2 par anticorps spécifiques ou par petites molécules (Valsartan, autres).
  • Blocage du récepteur ATR1 de l'angiotensine II (valsartan, irbesartan, losartan, autres).
  • injection de la protéine ACE2 soluble (produite par génie génétique) pour entrer en compétition vis à vis de la liaison du virus avec la protéine ACE2 membranaire des alvéoles pulmonaires.

 

Bibliographie

Imai et al. Circulation Journal 2010

Gralinski et al. J Pathol 2015

Kuba et al. Nature Medicine 2005

Zhang et al. Intensive Care Medicine 2020

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Date de dernière mise à jour : 22/03/2020