Les notions de base

Les maladies rares représentent dans tous les pays de la planète un problème majeur de santé publique. On estime aujourd’hui que 400 millions de personnes en sont atteintes dans le monde et la moitié de ces malades sont des enfants.

Un diaporama sur les maladies rares peut être téléchargé ICI.

La prévalence (nombre de cas enregistrés dans une population donnée) d’une maladie rare varie légèrement d’un pays à un autre. Une maladie est dite rare si elle affecte moins d’une personne sur 2000 en Europe, moins de 200 000 personnes aux USA, moins de 50 000 personnes au Japon, une personne sur 10 000 ou moins en Australie, moins de 20 000 personnes en Corée du Sud et moins d’une personne sur 500 000 en Chine (Zurynski 2008 ; Song 2012 ; Richter 2015). En France une maladie rare affecte donc moins de 30 000 personnes et 2 à 3 millions de personnes en sont atteintes selon les données les plus récentes de S Aymé (Inserm) et Orphanet 2016.

Pre valence mr

Il existe plus de 7000 maladies rares répertoriées mais on en découvre chaque mois de nouvelles. Plus de 80% de ces maladies sont d’origine génétique et elles sont responsables de 30% de la mortalité infantile ! Graves, chroniques, évolutives, 65% de ces maladies sont invalidantes. Elles conduisent à tout un spectre de handicaps, intellectuels, moteurs, sensoriels, métaboliques. En fait, tous les organes peuvent être touchés selon la maladie. L’immense majorité de ces pathologies sont dites “orphelines” car on ne leur connaît pas de traitement, et un médicament est dit orphelin lorsqu’il est considéré comme trop peu “rentable” pour être développé normalement.

 

Maladies Rares: Les notions de base

 

La cellule. Chacune de nos cellules comporte un noyau au sein duquel se trouvent les chromosomes et le cytoplasme au sein duquel se déroulent toutes les fonctions (synthèse des protéines et autres molécules vitales, production d’énergie, exportation de protéines et molécules, métabolisme et biotransformations multiples, etc.) qui assurent la vie de la cellule. Les chromosomes sont constitués d’ADN et de protéines (histones). Dans les chromosomes l’ADN est fortement compacté. Si on pouvait le dérouler, on trouverait un “fil” d’environ 2 mètres d’ADN par cellule (rappelons qu’une cellule moyenne a un diamètre de l’ordre de 10 à 20 microns).

 

Le gène est un fragment de chromosome, et est constitué par une séquence de quatre nucléotides différents. Chaque nucléotide est constitué d’une bases nucléique, A (Adénine), T (Thymine ou uracyle dans les ARN), G (Guanine), ou C (Cytosine), d’un ose (sucre à 5 carbones) et d’un groupement phosphate. Dans l’ADN, les nucléotides sont reliés entre eux par des ponts phosphate (voir Figure) pour former une séquence (ou un brin), et deux séquences (ou deux brins) s’assemblent par appariement des bases nucléotidiques (A avec T et C avec G) pour former une double hélice. En général, l’une des séquences est codante pour une protéine, l’autre est complémentaire. La séquence d’ADN présentée sur la Figure est : ACTG sur l’un des brins ou CAGT sur le brin complémentaire.

Le ge ne

Le code génétique permet de convertir une séquence d’ADN ou d’ARN (4 nucléotides) en protéine (20 acides aminés). A chaque triplé de bases nucléotidiques (A, T/U, G ou C) correspond un acide aminé. On notera que dans ce code, le nucléotide T est remplacé par le U car la base uracile n’est présente que dans l’ARNm dont est issu la traduction en protéine par les ribosomes. Il existe 64 triplets possibles à partir de 4 nucléotides. Cela signifie que plusieurs triplets de nucléotides codent pour un même acide aminé, comme indiqué dans la figure ci-dessous. On peut voir également que plusieurs triplets (UAA, UAG et UGA) correspondent à un STOP, c’est à dire qu’ils indiquent au ribosome l’arrêt de la traduction en protéine.

Code ge ne tique

Code ge ne tique 2

 

La protéine est un enchaînement d’acides aminés. Il existe 20 acides aminés différents. Lorsque la situation l’exige (développement, réponse à une hormone ou à un stress, nécessité de communication avec ses voisines, etc.), la cellule active la transcription d’un ou plusieurs gènes. Ce phénomène a lieu dans le noyau où l’ADN est “transcrit” en ARN pré-messager. Cet ARNpré-m est ensuite transformé en ARN messager qui sort du noyau. Dans le cytoplasme, l’ARNm est traduit en protéines par les ribosomes à l’aide des ARN de transfert qui convoient spécifiquement les acides aminés. Dans les organismes se sont les protéines qui effectuent toutes les fonctions vitales des cellules, synthèse des lipides, des hormones, production d’énergie, exportation de protéines et autres molécules, métabolisme et biotransformations multiples, etc.

 

Le génome d’une personne correspond à l’ensemble des gènes contenus dans ses chromosomes. Le génome humain s’étale sur 3,3 milliards de nucléotides. A titre de comparaison, si une base nucléotidique représentait une page (0,1 mm ou 10-4 m) et que l’on assemble les 3,3 milliards de pages, cela donnerait un livre de 330 km d’épaisseur. Il existe environ 20 000 gènes dans le génome humain codant pour plus de 90 000 protéines (du fait de l’épissage alternatif). La longueur d’un gène peut aller de quelques milliers (Insuline) à quelques centaines de milliers de nucléotides (Titine).

 

Le caryotype est l’ensemble des 23 paires de chromosomes: 22 paires de chromosomes autosomes et une paire de chromosomes sexuels, XX chez la femme, XY chez l’homme. Au moment de la fécondation d’un ovocyte par un spermatozoïde, la cellule générée (le zygote) contient les 23 chromosomes de l’ovocyte et les 23 chromosomes apportés par le spermatozoïde. Pour chaque paire de chromosome, un provient de la mère, un provient du père. Il en est donc de même pour les gènes, une copie provient de la mère et une copie provient du père.

Caryotype

Transmission ge ne tique

Les mutations sur l’ADN

L’ADN est sujet à de multiples agressions par des agents internes (espèces réactives de l’oxygène, erreurs de transcription, etc.) et externes (radiations ionisantes, carcinogènes, etc.). Ces agressions se traduisent par des substitutions, délétions, incertions ou inversions comme montré dans la figure ci-dessous.

Mutation dans le ge ne

Dans la majorité des cas ces dommages sont réparés par des systèmes de réparation spécifiques. Cependant, toutes les mutations ne sont pas réparées, et certaines conduisent à la transcription d’un ARN muté qui engendrera par traduction au niveau des ribosomes une protéine mutée, pouvant conduire à la maladie.

 

Le génotype d’une personne est l’ensemble de l’information génétique contenue dans ses gènes. Le phénotype d’une personne (ou d’une cellule) est l’ensemble de ses caractéristiques observables (par exemple : taille, couleur de peau, des cheveux, des yeux, capacité d’endurance, etc.). Le phénotype est étroitement lié aux protéines mais dépend aussi de l’environnement au sens large. Ainsi, à un génotype particulier (par exemple mutation dans un gène) peut correspondre un phénotype particulier (maladie liée à la protéine correspondante mutante inactive).

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Date de dernière mise à jour : 15/02/2018