Thrombocytopénie thrombotique liée au vaccin anti-COVID-19

Une réaction parfois mortelle après vaccination à base d'adénovirus contre le SARS-CoV2

Résumé tout public

Au début de l’année 2021 en pleine pandémie de COVID-19, deux vaccins, ChAdOx1nCoV-19 (AstraZeneka) et Ade.26.COV2.S (Johnson & Johnson) ont été largement utilisés, à côté des autres vaccins à ARNm. Pendant les six premiers mois,  plus de 24 millions de doses des ces deux vaccins ont été administrées. Les études de phase 3 montraient que leur efficacité clinique était de l’ordre de 80 à 100% selon le degré de gravité (asymptomatique ou sévère) de la maladie. Ces deux vaccins utilisaient une version modifiée d'un adénovirus, un type de virus connu pour provoquer le rhume, afin de convoyer le gène de la protéine S du virus SARS-CoV-2 dans les cellules immunitaires humaines.

A partir de juin 2021, plusieurs équipes ont rapporté la survenue après vaccination d’une thrombocytopénie (diminution du taux de plaquettes) associée à une thrombose (formation de caillaux sanguins) induites par un vaccin (désigné par l’acronyme : TTIV). Cet effet secondaire était rare (entre 1 et 4 cas par million de doses dans certaines populations) avec un taux plus élevé chez les jeunes adultes (avec environ 20 cas par million dans certains groupes d’âge et 5 décès par million de dose). Ces cas survenaient généralement dans les deux semaines suivant la vaccination. Les bénéfices de la vaccination restaient toutefois largement supérieurs à ce risque, notamment en raison du fait que la COVID-19 elle-même provoque un risque accru de thrombose.

Compte tenu de ce syndrome rare mais grave et de l'importance du déploiement de ces vaccins, un panel d'experts en hématologie a été réuni afin d'en comprendre les causes, d’évaluer les traitements et d'élaborer des recommandations de prise en charge consensuelles.

Après plus de cinq années d’études et d’investigations, le mécanisme de ce syndrome TTIV

vient d’être élucidé par un groupe international et publié dans un article paru

le 12 février 2026 dans le New England Journal of Medicine

Titre de l'article: Adenoviral Inciting Antigen and Somatic Hypermutation in VITT

(Antigène inducteur adénoviral et hypermutation somatique dans le syndrome de thrombocytopénie thrombique induite par un vaccin)

Auteurs : Wang et al.

Résumé de l'article

Lorsqu’on administre un vaccin à base d'adénovirus contre la COVID-19, l’adénovirus est rapidement pris en charge par le système immunitaire et notamment les lymphocytes B. Les lymphocytes B produisent des anticorps non seulement contre la protéine S du SARS-CoV-2 responsable de la COVID-19, mais aussi contre les protéines de l’adénovirus, et en particulier contre la protéine pVII de ce virus. Cette protéine, qui porte une charge positive très forte, se lie étroitement à l’ADN (chargé négativement) qui constitue le génome du virus. Comme cette protéine pVII est une des plus abondantes de l’adénovirus, les lymphocytes B produisent contre elle un taux élevé d’anticorps.

Les chercheurs ont découvert que ces anticorps sont d’un type particulier désigné IGLV3-21. Ils sont présents dans environ 60% des populations européennes ou d’origine européenne. Au sein des lymphocytes B, et chez des personnes génétiquement prédisposées, ces anticorps peuvent dans de rares cas subir une mutation génétique qui accentue encore leur charge négative du fait du remplacement d’un acide aminé positivement chargé (la lysine désignée par la lettre K) par un acide aminé négativement chargé (l’acide glutamique, lettre E) en position 31 de la séquence de la chaine légère de l’anticorps.

Apparaît ainsi l'anticorps variant très rare, IGLV3-21/K31E, fortement négativement chargé

Le problème est que cet anticorps variant ne cible plus préférentiellement la protéine pVII de l’adénovirus, mais une protéine de l'hote, impliquée dans la coagulation, le facteur PF4 qui porte une très importante charge positive.

La fixation de l'anticorps IGLV3-21/K31E sur la protéine PF4

entraîne sa perte de fonction et sa destruction

Cela déclenche une réaction en chaîne potentiellement mortelle, le syndrome de thrombocytopénie et thrombose induites par le vaccin. Dans de rares cas également, ce syndrome peut survenir après une infection naturelle à un adénovirus.

Figure. Mimétisme moléculaire entre les protéines pVII et PF4 à l’origine du syndrome de TTIV.

Après administration du vaccin (à gauche de la figure) vectorisé par un adénovirus, les lymphocytes B se mobilisent pour produire des populations d’anticorps contre les protéines portées par l’adénovirus.

1. La production d’anticorps contre la protéine S du SARS-CoV-2 entraîne la guérison ou la rémission de la COVID-19. C’est le but recherché de la vaccination.

2. Dans le même temps, des anticorps sont produits contre les protéines de l’adénovirus lui-même et en particulier contre la protéine pVII positivement chargée. Parmi ces anticorps, un type particulier, IGLV3-21 dont le site de fixation comporte des charges négatives (tiret rouge, -) est mobilisé. Il cible la protéine pVII de l’adénovirus et entraîne ainsi sa destruction.

3. Dans de très rares cas (qui tiennent à la génétique de la personne vaccinée), cet anticorps subit au sein des lymphocytes B une mutation K31E. La conséquence de cette mutation est que la charge négative du site de fixation augmente (tiret rouge double, =) et l’anticorps change de cible. Il ne se fixe plus sur la protéine pVII (flèche en pointillés), mais sur la protéine de coagulation positivement chargée PF4. D’où la mise en place de rares cas de TTIV.

Conclusion

Le syndrome de thrombocytopénie et thrombose immunologiques induites par la vaccination constitue une complication rare survenant après une vaccination à vecteur adénoviral contre la COVID-19. Dans de rares cas également, ce syndrome peut survenir après une infection naturelle à adénovirus. Ce syndrome est médié par des anticorps dirigés contre un activateur plaquettaire, le facteur plaquettaire 4 (PF4), une protéine hautement cationique (positivement chargée).

 Le mimétisme moléculaire entre la protéine adénovirale pVII et la protéine de coagulation PF4, est responsable du syndrome TTIV. L’anticorps spécifiquement dirigé contre la protéine pVII subit chez de rares personnes vaccinées une mutation qui modifie sa réponse immunitaire. Cet anticorps variant change alors de cible pour neutraliser la protéine de coagulation PF4 conduisant ainsi au syndrome TTIV.

Ce variant se retrouve chez TOUTES les personnes atteintes du syndrome TTIV.   

Cette étude pourrait contribuer à rendre les vaccins à base d’adénovirus plus sûrs. En effet, du fait de leur coût relativement faible et de leur facilité d’utilisation, les vaccins à base d'adénovirus sont en cours de développement contre diverses infections, grippe, paludisme, méningite, tuberculose et maladie due au virus Nipah. La question de possibles effets secondaires identiques à ceux décrits ici se pose donc. Une possibilité envisagée par les scientifiques serait de produire des adénovirus avec un variant de la protéine pVII qui ne présenterait pas le mimétisme moléculaire avec la protéine PF4.

Ce trouble est strictement associé aux vaccins à base d’adénovirus et ne se produit pas avec les vaccins à ARN messager utilisés contre la COVID-19.

Un autre cas de mimétisme moléculaire entre une protéine virale et une protéine présente dans les neurones a été découvert et pourrait expliquer le rôle du virus Epstein-Barr dans l’étiologie de la sclérose en plaques. Voir ICI.

Pour aller plus loin

Le déploiement des vaccin contre la COVID-19, ChAdOx1nCoV-19 (AstraZeneka) et Ade.26.COV2.S (Johnson & Johnson) a débuté en janvier 2021 en Europe et aux USA. Six mois plus tard, environ 16 millions de premières doses avaient été administrées aux personnes de 50 ans et plus, et 8 millions aux personnes de moins de 50 ans. En mars 2021, plusieurs équipes rapportaient un risque accru de thrombose associé à une thrombocytopénie (diminution des taux de plaquettes), des taux de D-dimères disproportionnellement élevés, et des taux de fibrinogène réduits chez les personnes ayant reçu l’un ou l’autre de ces vaccins (Makris et al. Res Pract Thromb Haemost 2021; Pavord et al. New Engl J Med 2021; Wang et al. Blood 2022; Vogel Science 2026; Wang et al. New Engl J Med 2024; Wang et al. New Engl J Med 2026). Il est à noter ici que ces deux vaccins contre la COVID-19 utilisent une version modifiée d'un adénovirus, un type de virus connu pour provoquer le rhume, afin de convoyer le gène de la protéine S du virus SARS-CoV-2 dans les cellules immunitaires humaines.

Ce syndrome de thrombocytopénie et thrombose immunitaires induites par la vaccination, était toujours associé à un taux élevé d'anticorps dirigés contre le facteur plaquettaire 4 (PF4), qui activent les plaquettes (Liu et al. Blood Rev 2024). Ce syndrome présentait des similitudes pathogéniques avec des observations plus anciennes de thrombocytopénie induite par l'héparine (Greinacher et al. J Thrombos Haemostat 2017).

Compte tenu de ce syndrome rare (touchant entre 1 et 4 personnes vaccinées par million) et grave (décès observés dans 20% des personnes présentant le syndrome), et de l'importance du déploiement de ces vaccins à base d’adénovirus, un panel d'experts en hématologie a été réuni afin d'évaluer les patients dès leur présentation, de discuter du traitement et d'élaborer des recommandations de prise en charge consensuelles, fondées sur les observations cliniques et l'extrapolation des connaissances relatives à d'autres formes de thrombocytopénie et de thrombose d'origine immunitaire.

Et c’est ainsi qu’après cinq années d’études, des chercheurs ont découvert le mécanisme moléculaire à l'origine de ces troubles. Les résultats ont été publiés la semaine dernière (12 Février 2026) dans le New England Journal of Medicine.

Résumé de l'article de Wang et al. New England Journal of Medicine 2026

La VITT (thrombocytopénie thrombotique immunologique induite par la vaccination, également appelée thrombocytopénie et thrombose immunologiques induites par la vaccination ou le virus) est un trouble pro thrombotique rare et grave associé aux vaccins contre la COVID-19 à vecteur adénoviral (par exemple, ChAdOx1 nCoV-19 ou Ad26.COV2.S) et, dans de rares cas, aux infections naturelles à adénovirus. Elle est médiée par des anticorps IgG pathogènes qui activent les plaquettes en se liant au facteur plaquettaire 4 (PF4). L'antigène déclencheur précis et le mécanisme immunologique sous-jacent restaient inconnus. Le but de ce travail conduit par un consortium international (Australie, Allemagne Canada, Pays Bas) était de comprendre comment le syndrome VITT pouvait se mettre en place.

Méthodes expérimentales

Les diverses approches et méthodes ont été utilisées :

- Séquençage génomique des gènes d'immunoglobulines de patients atteints de VITT.

- Séquençage protéomique et des anticorps anti-PF4 purifiés provenant de 21 cas de VITT (18 après infection par ChAdOx1, 3 après infection par Ad26.COV2.S).

- Cartographie structurale des épitopes d'anticorps.

- Expériences fonctionnelles avec des anticorps recombinants, incluant la rétro-mutation vers des séquences germinales, des tests d'activation plaquettaire in vitro et des modèles de thrombose in vivo.

Résultats

- Tous les anticorps anti-PF4 prélevés chez des personnes atteintes de VITT partageaient une utilisation restreinte de la chaîne légère des immunoglobulines : IGLV3-21*02 ou *03. 

- Une hypermutation somatique hautement conservée a été identifiée dans la chaîne légère : K31E (lysine chargée positivement, remplacée par un acide glutamique chargé négativement, en position 31). Cette mutation a été confirmée comme étant une véritable mutation somatique (et non germinale) dans l’ADN des patients disponibles.

- La cible initiale de ces anticorps (dans leur forme germinale) est un épitope linéaire spécifique chargé positivement de la protéine adénovirale pVII (protéine VII), qui présente un mimétisme moléculaire, c’est à dire une similarité structurale, avec une région de la protéine PF4.

- L’hypermutation K31E modifie considérablement la préférence de liaison des anticorps : elle réduit l’affinité pour pVII tout en augmentant l’avidité pour PF4, ce qui permet une forte réactivité croisée et une activation plaquettaire pathogène. La réversion de la mutation (retour à la séquence germinale K31) dans un anticorps recombinant anti-VITT a aboli son activité pro thrombotique in vitro et in vivo, tout en restaurant sa liaison préférentielle à la protéine VII. Il s’agit d’un « déplacement antigénique » induit par l’hypermutation somatique lors de la réponse immunitaire à l’adénovirus.

Conclusions

La VITT survient chez les individus génétiquement prédisposés (porteurs des allèles IGLV3-21*02 ou *03) lorsqu’une hypermutation somatique spécifique (K31E) se produit dans des anticorps initialement dirigés contre la protéine VII adénovirale. Cette mutation oriente la réponse anticorps vers la protéine PF4, déclenchant l’hyperactivation plaquettaire caractéristique, la thrombose (souvent à des sites inhabituels, notamment cérébral) et la thrombocytopénie. Ce mécanisme explique la réponse IgG explosive observée cliniquement et pourquoi cette affection peut survenir après des expositions répétées à l’adénovirus (vaccination ou infection naturelle). Il met en évidence une convergence rare entre prédisposition génétique, mimétisme moléculaire et maturation d’affinité anormale par une hypermutation.

Cette étude apporte des réponses à des questions essentielles concernant l'immuno pathogenèse de la VITT, en s'appuyant sur des travaux antérieurs établissant un lien entre les allèles IGLV3-21 et le risque, et fournit une preuve moléculaire que l'adénovirus lui-même (via pVII) est l'antigène déclencheur. La nécessité des allèles IGLV3-21*02 ou *03 pourrait expliquer la plus faible fréquence de la VITT en Asie, car la fréquence de ces deux haplotypes est d'environ 60 % dans les populations caucasiennes, mais seulement de 20 % dans les populations asiatiques.

Ces résultats contribuent à la compréhension des maladies auto-immunes rares consécutives à une exposition virale et pourraient éclairer la conception future des vaccins ou la stratification des risques. La VITT demeure extrêmement rare (touchant environ entre 1 et 4 personnes vaccinées par million), et les vecteurs adénoviraux sont toujours considérés comme globalement sûrs dans leur contexte.

Un autre cas de mimétisme moléculaire entre une protéine virale et une protéine présente dans les neurones a été découvert et pourrait expliquer le rôle du virus Epstein-Barr dans l’étiologie de la sclérose en plaques. Voir ICI.