Résumé tout public

Les thérapies classiquement utilisées dans le traitement des cancers incluent la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie, les greffes de moelle osseuse, les conjugués anticorps-médicament cytotoxique, et les inhibiteurs de tyrosine kinase. Au cours des quinze dernières années, l’immunothérapie s’est révélée comme une des plus grandes révolutions en oncologie.

Contrairement aux thérapies classiques qui détruisent directement les cellules cancéreuses, l’immunothérapie des cancers consiste à augmenter/stimuler le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et attaque lui-même les cellules cancéreuses.

Les diverses approches de cette stratégies sont les suivantes :

1. Traitements par cytokines/interférons qui stimulent la réponse immunitaire globale

2. Virus oncolytiques naturels ou transgéniques, qui détruisent spécifiuement les cellules cancéreuses

3. Inhibiteurs de checkpoints, anticorps monoclonaux qui réactivent les lymphocytes T bloqués dans les tumeurs

4. Transfert adoptif de cellules "médicaments" qui ciblent spécifiquement les tumeurs:

• lymphocytes T infiltrants les tumeurs (TILs)
• lymphocytes CAR-T, exprimant à leur surface un récepteur antigénique chimérique (CAR)
• lymphocytes tgTCR-T exprimant à leur surface un récépteur génétiquement modifié (tgTCR)

5. Les vaccins anti cancer:

• préventifs contre des virus provoquant des cancers (HBV hépatite B, HPV papillome, etc.)
• thérapeutiques dans les cancers installés, ciblant les antigènes tumoraux 

Les résultats ne sont pas encore totalement satisfaisants, mais les bénéfices durables (survie > 10 ans) et l'efficacité clinique globale (entre 20 et 90%) observés, variables selon les cancers, sont extrêmement encourageants. 

En 2026, l'immunothérapie des cancers continue à progresser très rapidement et s’étend à un nombre sans cesse croissant de types de cancers, y compris en situation curative (avant/après chirurgie) et aux stades métastatiques.

Note: Tous les articles que vous trouverez sur ce site sont basés sur des publications dans des revues scientifiques internationales à comité de lecture.

Pour aller plus loin…

Immunothérapie des cancers

Le principe de base de l’immunothérapie des cancers

Plutôt que détruire directement les cellules cancéreuses comme le font par exemple la chimiothérapie, la radiothérapie et les autres approches thérapeutiques des cancers, l'immunothérapie consiste à réveiller/stimuler le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et attaque les cellules cancéreuses. Les acteurs majeurs de cette thérapie sont les lymphocytes T cytotoxiques (voir sur ce site la page Immunologie, figures 7, 8, 9 et 9A).

Caractéristiques des cellules cancéreuses

Dans l’immense majorité des cas, une cellule ne nait pas tumorale. Elle le devient, sous l’influence de stimuli divers tels que certains virus (HBV, HCV, HPV, etc.), rétrovirus (HIV, RSV, etc.) et/ou endo rétrovirus (rétrotransposons) présents dans le génome humain, mutations génétiques, lésions sur chromosomes, altérations épigénétiques, expositions à des xénobiotiques carcinogènes (tabac, autres polluants), expositions aux UV ou radiations nucléaires, inflammations chroniques, stress oxydant, etc.

Le processus se fait généralement lentement. Une cellule cancéreuse acquiert des caractéristiques qui la différencient fortement des cellules normales. Ces caractéristiques spécifiques sont une division cellulaire incontrôlée, une réparation de l’ADN inhibée, des mutations génétiques sur l’ADN, des lésions sur un ou plusieurs chromosomes, des altérations épigénétiques, certains oncogènes activés, certains suppresseurs de tumeurs inhibés, une apoptose réduite, une sénescence réduite, une angiogenèse activée, un métabolisme modifié, etc.

On admet que le taux de transmission héréditaire des cancers existe, mais il serait inférieur à 30% des cas.

Le microenvironnement tumoral

Le microenvironnement tumoral est un réseau complexe de cellules, de molécules et de facteurs physiologiques présents autour de la tumeur qui constitue, avec les cellules tumorales elles-même, l'écosystème tissulaire tumoral. Bien que les composants spécifiques de chaque microenvironnement soient différents et dépendent du type de tumeur, ce microenvironnement présente souvent des caractéristiques communes, telles que les vaisseaux sanguins environnants, les cytokines, les cellules immunitaires, les cellules stromales (qui constituent le tissu conjonctif de soutient de tout organe) et la matrice extracellulaire (un réseau tridimensionnel de molécules extracellulaires qui constitue la charpente des tissus).

Ce microenvironnement tumoral, qui présente des différences substantielles par rapport au microenvironnement des tissus normaux, influence significativement l'initiation et la progression des tumeurs. En son sein, les cellules tumorales modifient leurs fonctions par le biais d'interactions avec les cellules et molécules environnantes afin de promouvoir leur croissance, leurs capacités d'invasion et les métastases (Liu et al. Int J Oncol 2024).

Comme on le verra plus loin, l'immunothérapie des cancers se heurte souvent à l’influence cruciale du microenvironnement tumoral, avec pour conséquences des résultats thérapeutiques décevants du fait de la résistance des cellules tumorales à la thérapie. Au cœur de ce phénomène se trouve la classification des tumeurs en "froides" et "chaudes", qui influence considérablement l'efficacité des traitements comme le montre la figure ci-dessous.

Figure. Microenvironnement tumoral et son influence sur l'immunothérapie

Les tumeurs "froides" sont caractérisées par une faible infiltration de cellules immunitaires et un microenvironnement immunosuppresseur, ce qui leur permet d'échapper à la détection immunitaire et de résister aux traitements par immunothérapie, notamment aux lymphocytes Tc cytotoxiques (cellules de couleur verte sur la figure). À l'inverse, les tumeurs "chaudes", caractérisées par une abondance de cellules immunitaires infiltrantes et un environnement pro-inflammatoire, sont plus réceptives aux approches immunothérapeutiques (Source, Liu et al. Molecular Cancer 2025).

Immunothérapie des cancers, les diverses stratégies

Les diverses stratégies sont les suivantes :

1. Traitements par cytokines/interférons qui stimulent la réponse immunitaire globale

2. Virus oncolytiques naturels ou transgéniques, qui détruisent les cellules cancéreuses

3. Inhibiteurs de checkpoints, anticorps monoclonaux qui réactivent les lymphocytes T naturellement bloqués

4. Transfert adoptif de cellules "médicaments":

• lymphocytes T spécifiques d'antigènes tumoraux, infiltrants les tumeurs (TILs)
• lymphocytes CAR-T, exprimant à leur surface un récepteur antigénique chimérique (CAR)
• lymphocytes tgTCR-T exprimant à leur surface un récépteur génétiquement modifié (tgTCR)

5. Les vaccins anti cancer:

• vaccins préventifs contre des virus provoquant des cancers (HBV hépatite B, HPV papillome, etc.)
• vaccins thérapeutiques contre des antigènes tumoraux 

1. Traitements par cytokines/interférons et stimulation de la réponse immunitaire globale

Les cytokines et les interférons ont joué un rôle historique et restent actifs dans le traitement des cancers, même si leur utilisation a beaucoup évolué depuis les années 1980-1990.

Les cytokines (IL-2, IL-15, IL-12) sont des protéines messagères du système immunitaire global (voir sur ce site IMMUNOLOGIE). Elles ont été parmi les premières formes d'immunothérapie anti cancéreuse. Leur rôle est : i) d’activer et stimuler les cellules du système immunitaire (lymphocytes T, cellules NK, macrophages, cellules dendritiques), ii) exercer un effet direct antiprolifératif ou pro-apoptotique sur les cellules cancéreuses, et iii) modifier le microenvironnement tumoral pour le rendre plus favorable à l'attaque immunitaire (Safaei et al. Cytokine 2025).

L'interféron alpha (surtout IFN-α2a et IFN-α2b) reste le plus utilisé parmi les interférons en oncologie. Son utilisation a beaucoup diminué depuis 2005-2010 avec l'arrivée des thérapies ciblées et des immunothérapies modernes (voir plus loin). Cependant, on observe depuis 2022-2025 un regain d'intérêt pour des formes modifiées (immunocytokines, fusions avec anticorps, formes pégylées améliorées) visant à diminuer sa toxicité tout en exploitant ses puissantes propriétés immunostimulantes (Bindu et al. Pathology – Research and Practise 2025).

En résumé, en 2026 certaines cytokines (IL-2, IL-15, IL-12) et interférons (surtout IFN-α) n'ont pas disparu du paysage thérapeutique du cancer, mais ils ont largement changé de statut : on est passé d'une utilisation souvent en haute dose et toxique en monothérapie, à des approches très sophistiquées, locales ou ciblées, notamment en combinaison avec les grandes armes modernes de l'immunothérapie (voir plus loin).

1-1. Effet de vaccins sur la stimulation de la réponse immunitaire globale

A côté des traitements directs avec les cytokines et interférons, certains vaccins ont montré leur potentiel dans la stimulation de la réponse immunitaire globale en stimulant la production de cytokines. C’est la cas notamment du vaccin contre le Bacille Calmette-Guérin (BCG), connu pour son rôle dans la prévention de la tuberculose. Ce vaccin a récemment suscité un intérêt croissant pour ses effets immunomodulateurs plus larges (notamment dans les cancers de la vessie). Ce processus, piloté par une reprogrammation épigénétique et métabolique, suggère que le BCG pourrait avoir un potentiel thérapeutique bien au-delà de la tuberculose (Jurczak et al. Pathogens 2025).

De même, il a été montré récemment que la vaccination par ARNm contre le SARS-CoV-2 (responsable de la COVID-19) induit significativement une immunité innée pro-inflammatoire avec sécrétion de cytokines et induction d’une mémoire épigénétique (Simonis et al. Mol Syst Biol 2025). Une autre étude récente (Grippin et al. Nature 2025) montre que les vaccins à ARNm ciblant le SARS-CoV-2 sensibilisent également les tumeurs aux inhibiteurs de checkpoint (voir plus loin). Ces vaccins provoquent une induction substantielle de l'interféron de type I, permettant aux cellules immunitaires innées d'activer les lymphocytes Tc CD8+ ciblant les antigènes associés aux tumeurs. Ces résultats démontrent que les vaccins à ARNm disponibles en clinique et ciblant des antigènes non liés aux tumeurs sont de puissants modulateurs immunitaires.

Ces résultats sont à rapprocher d’une observation beaucoup plus ancienne selon laquelle des cancers reculaient spontanément dans des cas d’infections. En 1893, William B. Coley, un chirurgien américain, publia un article fondamental intitulé : « Le traitement des tumeurs malignes par inoculations répétées d'érysipèle » (une infection cutanée streptococcique), qui marqua un tournant décisif dans l'immunothérapie des cancers (Fan et al. Signal Transduction and Targeted Therapy 2023). S'inspirant d'observations antérieures, Coley recensa 47 cas documentés d'infections aiguës semblant induire une rémission spontanée chez des patients atteints de cancer. À partir de 1893, il traita des centaines de patients atteints de divers cancers, principalement des sarcomes, en provoquant intentionnellement un érysipèle. Il obtint des rémissions remarquables dans certains cas - rapportant des taux de guérison supérieurs à 10 % pour les sarcomes inopérables - ce qui était exceptionnel à une époque où la radiothérapie et la chirurgie étaient les seuls traitements. Il émit l'hypothèse, particulièrement clairvoyante, que les fortes fièvres et les réponses immunitaires déclenchées par les infections bactériennes pouvaient stimuler les cellules du système immunitaire afin qu'elles attaquent les tumeurs. L'approche de Coley a influencé des découvertes ultérieures, comme celle du facteur de nécrose tumorale (TNF), une cytokine essentielle à la réponse immunitaire, qu'il a exploitée sans le savoir. Aujourd'hui, son héritage perdure dans le domaines des thérapies anticancéreuses même si sa stratégie n’est plus utilisée en raison évidente d'alternatives plus sûres.

2. Virus oncolytiques et destruction des cellules cancéreuses

Les virus oncolytiques (VO) sont des virus naturels ou génétiquement modifiés pour infecter et détruire sélectivement les cellules tumorales malignes tout en épargnant les cellules saines. Il s'agit notamment des virus à ADN double brin, tels que l'adénovirus et le virus de l'herpès simplex (HSV-1, notamment ; Zhou et al. Front Oncol 2025), des virus à ARN double brin, comme le réovirus, des virus à ARN simple brin positif, comme le virus Sacchi, et des virus à ARN simple brin négatif, dont le virus de la rougeole. Leur mode d'action est schématisé sur la figure ci-dessous.

Figure. Mécanisme d’action des virus oncolytiques. 1. Le virus cible spécifiquement les cellules de la tumeur. 2. Il prolifère dans la tumeur et détruit les cellules qui relarguent dans leur environnement des cytoquines, protéines et molécules qui leurs sont spécifiques. Ces divers éléments sont pris en charge par les cellules dendritiques (et macrophages) qui les reconnaissent comme "étrangers" à l'hote. 3. Les cellules dendritiques migrent dans la lymphe et rejoignent les ganglions lymphatiques où elles activent la réponse immunitaire avec notamment production de lymphocytes Tc cytotoxiques et Th auxiliaires. 4. Ces lymphocytes attaquent et détruisent la tumeur (source : Petithomme et al. Med/Sci 2020).

Les virus oncolytiques se divisent en deux catégories selon leur origine. Les virus naturels ont la capacité de cibler spécifiquement les cellules tumorales et de s'y répliquer sélectivement. Le virus de Newcastle est un exemple de souche virale naturelle utilisée en virothérapie oncolytique.

Les virus génétiquement modifiés sont conçus pour renforcer leur capacité à cibler les cellules tumorales. On y parvient en modifiant les gènes responsables de la réplication virale dans les cellules tumorales et en supprimant ou en inactivant les gènes clés impliqués dans la réplication virale dans les cellules normales. Parmi les exemples de souches virales génétiquement modifiées utilisées en virothérapie oncolytique, on peut citer le virus de l'herpès simplex (HSV-1), le virus de la rougeole, l'adénovirus et d'autres (Zhou et al. Front Oncol 2025; Xu et al. J Virol 2025).

L’utilisation de virus capables de se répliquer pour provoquer l’oncolyse tumorale sélective, tout en préservant les cellules normales, représente une avancée significative dans le traitement des cancers. Ces virus présentent l’avantage d’associer la destruction directe des cellules tumorales à l'induction de réponses immunitaires systémiques, notamment la production de lymphocytes T cytotoxiques et auxiliaires (lymphocytes Th). En effet, en détruisant les cellules cancéreuses, ils provoquent la libération de diverses protéines et molécules qui vont jouer le rôle d’antigènes et être reconnues par les cellules du système immunitaire innée (cellules dendritiques et macrophages, notamment) comme étrangères à l’hôte et contribuer à la mise en place de l’immunité adaptative avec production de lymphocytes T, alimentant ainsi un cercle vertueux bénéfique pour le malade.

Actuellement, trois produits oncoviraux sont présents sur le marché mondial. RIGVIR, un virus orphelin entérocytopathique humain, est indiqué dans le traitement du mélanome, du cancer colorectal et d'autres tumeurs malignes. Oncorine, un virus oncolytique à base d'adénovirus, est utilisé dans le traitement des cancers de la tête et du cou. Enfin, T-VEC est un autre oncovirus autorisé, indiqué dans le traitement du mélanome avancé. D'après les statistiques des essais cliniques, les vecteurs viraux utilisés ou en cours de développement se répartissent principalement en quatre catégories. Les vecteurs à base d'adénovirus représentent la plus grande part avec 30 essais (30,9 %), suivis par le virus de l'herpès simplex avec 23 essais (23,7 %), le réovirus avec 19 essais (19,6 %) et le virus de la vaccine avec 12 essais (12,4 %) (Macedo et al. J Immunother Cancer 2020).

Dans une méta-analyse récente incluant 87 études, Xu et al. J Virol 2025 ont évalué l'efficacité de divers oncovirus dans le traitement des tumeurs solides de stade intermédiaire à avancé. Après traitement, 11 % des patients ont obtenu une réponse complète, 18 % une réponse partielle, 32 % une stabilisation de la maladie, tandis pour 32% des patients la maladie continuait à progresser. L’analyse de sous-groupes a révélé que le taux de réponse objective (réponse complète plus réponse partielle) après thérapie par l’oncovirus T-VEC, combinée avec des inhibiteurs de checkpoint, atteignait 41 %, suggérant un potentiel thérapeutique prometteur. Les différences d’efficacité observées entre les différents oncovirus et les différents types de cancer pourrait en partie provenir de différences de taille d’échantillon selon les types de cancer. Par ailleurs, l'analyse de sous-groupes a révélé un taux de réponse objective particulièrement élevé, atteignant 43 %, chez les patients atteints de mélanome. Ce résultat pourrait être attribué à la forte immunogénicité du mélanome et à sa sensibilité accrue à l'immunothérapie. Enfin, il a été constaté qu’une virémie faible de l’oncovirus (taux d’oncovirus dans le sang) était associée à un mauvais pronostic, ce qui suggère que l'échec du traitement pourrait être dû à l'élimination du virus (Schenk et al. J Thorac Oncol 2020).

L'utilisation des oncovirus en monothérapie ne donne pas les meilleurs résultats thérapeutiques. En fait, les oncovirus sont généralement associés à d'autres thérapies, notamment aux inhibiteurs de point de checkpoint, ou aux thérapies antitumorales classiques, afin d'en accroître l'efficacité. Récemment, l'intégration des oncovirus à la thérapie par cellules CAR-T à récepteur antigénique chimérique (voir plus loin) est apparue comme une option (Watanabe et al. Mol Ther 2020). Elle pourrait faciliter le ciblage thérapeutique tout en améliorant la biodisponibilité et la spécificité tumorale. De plus, l'optimisation du calendrier et de la posologie reste cruciale pour maximiser la synergie entre les oncovirus et les cellules CAR-T. Un protocole complet associant radiothérapie stéréotaxique corporelle, virothérapie oncolytique et pembrolizumab (inhibiteur de checkpoint) a été utilisé dans des études cliniques sur le cancer du poumon non à petites cellules métastatique. Les résultats démontrent le pronostic supérieur de ce protocole par rapport à la chimiothérapie conventionnelle et au pembrolizumab seuls (Guan et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2024).

3. Inhibiteurs des points de contrôle (checkpoints)

Les points de contrôle immunitaire (checkpoints) sont une composante normale et essentielle des cellules du système immunitaire. Ils agissent comme des freins ou des interrupteurs qui régulent l'intensité et la durée des réponses immunitaires, principalement pour empêcher le système (en particulier les lymphocytes cytotoxiques Tc) de s’emballer en attaquant les cellules saines de l'organisme, évitant ainsi une inflammation excessive, des maladies auto immunes, et des lésions tissulaires. les Drs James Allison et Tasuku Honjo, et leurs équipes, ont été les pionniers dans les études caractérisant les checkpoints immunitaires et leurs fonctions. Ils ont reçu pour cela le prix Nobel de Médecine et Physiologie en 2018. 

Figure. Source Huang et al. Biomed J 2019. 

L'activation complète des lymphocytes Tc dépend de deux signaux différents.

• Le premier signal provient de l'interaction entre : i) le peptide antigénique fixé sur le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH-I) à la surface des cellules présentatrices d'antigènes et ii) le récepteur des lymphocytes Tc (TCR).
• Le second signal requiert des molécules de co-signalisation, indépendantes de l'antigène. Il est important de noter que l'activation des lymphocytes T est étroitement contrôlée et régulée par des co-stimulateurs ou des co-inhibiteurs. Si la liaison du complexe antigène/CMH-TCR s'accompagne de l'engagement de récepteurs co-stimulateurs (par exemple les protéines CD28 et 4-1BB), elle permet aux lymphocytes T de proliférer et de migrer vers l'antigène spécifique. À l'inverse, si cette liaison s'accompagne de l'engagement de récepteurs co-inhibiteurs, tels que la protéine de mort programmée 1 (PD-1), la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou la protéine codée par le gène d'activation des lymphocytes (LAG-3) sur les lymphocytes T, elle supprime l'activation des lymphocytes Tc (Qin et al. Mol Cancer 2019).

Les protéines du checkpoint PD-1/PD-L1 sont prises en exemple ici. La protéine PD-1 joue un rôle majeur dans le maintien de la tolérance périphérique. L'interaction entre PD-1 et son ligand PD-L1 inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines médiées par ces lymphocytes. Son rôle est de réduire/inhiber l'activité des lymphocytes T pendant la réponse immunitaire comme le montre la figure ci-dessous.

Figure. Cas du checkpoint PD-1/PD-L1. Partie haute de la figure. Un lymphocyte T cytotoxique (Tc) est représenté avec son récepteur TCR interagissant avec le complexe antigène-CMH-I (carré bleu) présenté à la surface de la cellule (identifié par l'ellipse rouge, sur la cellule cible jaune). Dans ces conditions (non mobilisation de PD-1), la cellule cible est détruite. Partie basse. La cellule cible (couleur verte, par exemple une cellule du soi) exprime la protéine PD-L1, le ligand de PD-1. Dans ces conditions, le checkpoint PD-1-PD-L1 se forme et inhibe (croix noire) l'activité du lymphocyte. La cellule n'est pas détruite.

PD-1 est exprimé sur diverses cellules immunitaires, telles que les lymphocytes Tc activés, les lymphocytes B, les cellules NK et les cellules dendritiques. La protéine PD-L1 est faiblement exprimée dans de nombreux tissus au repos, mais elle est très fortement induite par les cytokines inflammatoires (surtout l’interféron-γ) et l’inflammation chronique, et elle est également présente dans les cellules présentatrices d’antigènes, cellules dendritiques et macrophages (Antonangeli et al. Front Immunol 2020).

Dans leur très grande majorité, les cellules cancéreuses possèdent la capacité d’exprimer la protéine PD-L1 à leur surface, limitant les réponses immunitaires antitumorales normales, et contribuant ainsi au rejet immunitaire comme le montre la figure ci-dessous (Wang et al. OncoTargets Ther 2016).

Figure. Checkpoint PD-1-PD-L1 dans les cellules cancéreuses. Partie haute de la figure. Un lymphocyte T cytotoxique (Tc) est représenté avec son récepteur TCR interagissant avec un antigène présenté à la surface de la cellule cancéreuse (identifié par l'ellipse rouge, sur la cellule cible) par le CMH-I (carré rouge). Le lymphocyte Tc exprime la protéine PD-1. Sa fixation sur la cellule cible entraine la destruction de celle-ci, et la tumeur régresse. Partie basse. La cellule cancéreuse cible s'est adaptée et exprime la protéine PD-L1, le ligand de PD-1. Le complexe checkpoint PD-1-PD-L1 se forme et inhibe (croix noire) l'activité du lymphocyte. La cellule cancéreuse n'est pas détruite et la tumeur progresse.

D’où l’intérêt majeur des inhibiteurs de checkpoints dans le traitement des cancers. Ces inhibiteurs de checkpoint sont des anticorps monoclonaux dirigés contre les protéines impliquées dans les checkpoints. Au cours de ces dernières années, ces inhibiteurs ont joué un rôle majeur dans l’immunothérapie des cancers.

Depuis l'approbation en 2011 de l'anticorps anti-CTLA-4 (Ipilimumab), un anticorps anti-LAG-3 (Relatlimab), quatre anticorps anti-PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab et Dostarlimab), et trois anticorps anti-PD-L1 (Atezolizumab, Avelumab et Durvalumab) ont été mis sur le marché. Les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 sont actuellement les principaux inhibiteurs de checkpoints utilisés en clinique.

Le mécanisme d’action des inhibiteurs de checkpoint est décrit dans la figure ci-dessous.

Figure. Mécanisme d’action des inhibiteurs de checkpoint. Un anticorps monoclonal spécifique est préparé pour chacune des protéines impliquées dans le checkpoint. Ici par exemple, ces anticorps ciblent PD-1 et PD-L1. Lorsque ces anticorps sont administrés (ensemble ou séparément) par voie intraveineuse au malade, ils vont se fixer sur leurs protéines cibles, PD-1 et/ou PD-L1, empêchant ainsi la formation du checkpoint, et l’inhibition des lymphocytes Tc est levée. Les cellules cancéreuses sont détruites et la tumeur régresse.

Aujourd’hui les inhibiteurs de checkpoint sont utilisés en thérapie de première intention sur divers cancers métastatiques : mélanome, poumon (notamment les cancers du poumon non à petites cellules), rein, vessie, tête et cou, sein, maladie de Hodgkin, maladie de Merkel, etc., avec une efficacité de 20 à 50% de rémission partielle ou complète.

Plus de 2000 essais cliniques sont en cours sur ces divers inhibiteurs et sur de nouveaux, ainsi que sur des combinaisons entre ces inhibiteurs et d’autres stratégies anti cancéreuses (Jain et al. Ther Adv Resp Dis 2018 ; Qin et al. Mol Cancer 2019 ; Kaira et al. Medicina 2021; Li et al. Front Immunol 2022 ; Beaver et al. New England Journal Medicine 2022 ; Ma et al. Exp Hemat Oncol 2023 ; Zhou et al. Front Immunol 2024; Yamaguchi et al. Cell Rep Med 2024; Li et al. Oncol Lett 2024 ; Yoo et al. Nature Med 2025).  

Il faut malgré tout noter les résistances naturelles ou acquises à ces traitements (environ 50% des malades n’y répondent pas) et leur toxicité essentiellement inflammatoire et les risque de maladie autoimmune.

Ceci a engendré le besoin de développer des biomarqueurs permettant de prédire : i) la réponse au blocage des checkpoints immunitaires et ii) les effets indésirables d'origine immunitaire. Darvin et al. (Exp Mol Med 2018) ont abordé ce problème dans une revue extensive sur les possibles biomarqueurs prédictifs de réponse aux inhibiteurs de checkpoints. Ils ont ainsi répertorié différents biomarqueurs prédictifs de la réponse aux inhibiteurs anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4 comme, notamment, les cellules immunitaires (lymphocytes T et B, les cellules NK), la surexpression de PD-L1, les néoantigènes (protéines tronquées ou altérées du fait de mutations sur leur gène) et les signatures génétiques et épigénétiques (expression ou non expression de gènes). Les approches potentielles visant à développer des biomarqueurs prédictifs hautement fiables devraient faciliter la sélection des patients et la prise de décision concernant les thérapies à base d'inhibiteurs de checkpoints.

4. Transfert adoptif de cellules

Le transfert adoptif de cellules consiste à introduire des « cellules médicaments » chez un patient. Ces cellules peuvent provenir du patient lui-même ou d'un autre individu. Elles sont le plus souvent issues du système immunitaire, dans le but d'améliorer la fonctionnalité et les caractéristiques de celui-ci. En immunothérapie autologue du cancer, les lymphocytes Tc sont prélevés chez le patient lui-même, génétiquement modifiés, cultivés in vitro, puis réinjectés à ce même patient. À l'inverse, les thérapies allogéniques utilisent des cellules isolées et amplifiées à partir d'un donneur différent du patient receveur (Fang et al. Cancers 2023; Dudley et al. Nature Rev Cancer 2003; Rosenberg et al. Nature Rev Cancer 2008; Marcus et al. Oncotarget 2011).

On distingue trois types de cellules médicaments : les lymphocytes Tc infiltrants la tumeur (TIF : tumor infiltrating lymphocytes), les lymphocytes CAR-T (CAR : Chimeric antigenic receptor ; Récepteur antigénique chimérique) et les lymphocytes tgTCR-T (T cell receptor genetically transformed ; Récepteur des cellules T, génétiquement modifié).

• Lymphocytes T infiltrants la tumeur (TIF)

Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs, tumor infiltrating lymphcytes) migrent naturellement vers les tumeurs pour attaquer les cellules cancéreuses. Dans cette stratégie, découverte dans les années 1980 sur des modèles précliniques, les lymphocytes T sont prélevés dans la tumeur du patient, multipliés en grand nombre en laboratoire, puis réinjectés au patient après une chimiothérapie lymphodéplétive afin de renforcer leur activité antitumorale (Tran et al. J Immunother. 2008 ; Kaur et al. Curr Probl Cancer 2025). Voir la figure ci-dessous.

Figure. Lymphocytes infiltrant une tumeur . Préparation du Lifileucel. 1. La tumeur est prélevée chirurgicalement. 2. Les lymphocytes présents dans la tumeur sont isolés et amplifiés in vitro/ex vivo jusqu'à en obtenir un nombre d'au moins 100 milliards. Ils sont, soit immédiatement utilisés, soit cryopréservés pour utilisation ultérieure. 3. Ils sont administrés au malade en présence d'IL-2, après une immunodéplétion non myéloablative (cyclophosphamide and fludarabine). Ce traitement peut être réalisé en combinaison avec d'autres thérapies anticancéreuse, notamment avec les inhibiteurs de checkpoints (source, adaptée de Warner et al. Clin Cancer Res 2023).

Cette thérapie est souvent associée à l'interleukine-2 pour stimuler la croissance et la persistance des lymphocytes T administrés au malade. Cette approche personnalisée a démontré une efficacité clinique prometteuse, notamment dans les tumeurs solides résistantes aux autres traitements (Warner et al. Clin Cancer Res 2023).

En février 2024, la FDA a accordé une autorisation accélérée au Lifileucel (Amtagvi), première thérapie TIL pour le mélanome non résécable ou métastatique après échec des inhibiteurs de PD-1 et, le cas échéant, d’autres thérapies anti cancéreuses. Il s'agissait de la première immunothérapie cellulaire approuvée pour une tumeur solide, sur la base d'un taux de réponse durable de 31,4 % chez 153 patients (Medina et al. J Clin Oncol 2025).

Un exemple de traitement du mélanome par la thérapie TIL est décrit dans la figure ci-dessous.

Figure. Traitement du mélanome par lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL).  Essai clinique de phase I/II sur le mélanome métastatique. Homme 46 ans, présentant divers mélanomes sur la cuisse gauche, dus à une mutation sur le gène du proto-oncogène BRAF^V600E. Les TILs ont été préparés à partir d’une biopsie pratiquée sur le mélanome identifié par un cercle rouge sur la figure. Le patient a reçu 200 milliards de TILs, cultivés in vitro en présence de forte dose d’interleukine-2. Les résutats obtenus avant et 3, 8 et 12 semaines après l'intervention sont présentés ici. Ce patient est actuellement en rémission complète. Sur les 10 patients inclus dans cette série : 2 ont montré une réponse complète; 3 une réponse partielle; et 5 n’ont pas répondu au traitement (Source : Van den Berg et al. J Immunother Cancer 2020).

Dans une étude multi cohorte sur le Lifileucel, près de 50 % des patients étaient en vie à 4 ans. Approuvée uniquement pour le mélanome, l'immunothérapie par TILs est actuellement étudiée dans d'autres tumeurs solides, avec des résultats variables mais encourageants dans le traitement du carcinome rénal (29 % de réponse objective chez 7 patients), du cancer du poumon non à petites cellules (23 % de réponse objective chez 13 patients), du cancer du col de l'utérus (44 % de réponse objective chez 27 patients), des cancers non cervicaux associés au papillomavirus humain (18 % de réponse objective chez 11 patients), du mélanome uvéal (29 % de réponse partielle chez 20 patients), et de l'ostéosarcome (37 % de réponse objective chez 60 patients) (Chen et al. Brit Med J Oncol 2025).

Dans une étude multicentrique de phase 3, randomisée, menée auprès de 168 patients atteints de mélanome avancé, les auteurs ont comparé l'efficacité d'une thérapie par cellules T infiltrant la tumeur (TIL) en traitement de première intention, par rapport à l'Ipilimumab (un inhibiteur du checkpoint CTLA-4). La survie sans progression de la maladie était plus de deux fois supérieure dans le groupe TIL que dans le groupe Ipilimumab, et le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 50 % (Rohaan et al. New England J Med 2022).

Dans un essai mené sur 91 patients atteints de cancers gastro intestinaux métastatiques (œsophage, estomac, pancréas, côlon, rectum, etc.) ayant progressé après quatre traitements antérieurs, l'association de TILs sélectionnés pour une reconnaissance de néo antigènes (résultants de mutations génétiques dans la tumeur) et de Pembrolizumab (inhibiteur de checkpoint) a permis d'obtenir un taux de réponse objective de 23,5 % (réduction tumorale ≥ 30 %), contre 7,7 % avec les TIL sélectionnés seuls et 0 % avec les TIL non sélectionnés. Des réponses ont été observées dans différents types de cancers, notamment du côlon, du rectum, du pancréas et des voies biliaires, avec une durée de 4 mois à 3,5 ans dans le groupe recevant les TIL sélectionnés seuls, et jusqu'à plus de 5,8 ans dans le groupe recevant le traitement combiné (Lowery et al. Nature Medicine 2025).

La thérapie TIL nécessite des centres spécialisés en raison des effets secondaires potentiellement graves liés à la chimiothérapie, à l'IL-2 et au processus de perfusion. Les problèmes fréquents incluent une diminution du nombre de cellules sanguines (augmentant les risques d'infection et d'hémorragie), des infections graves, des problèmes cardiaques, pulmonaires ou rénaux, des hémorragies internes et des réactions à la perfusion. Le syndrome de fuite capillaire peut entraîner une fuite de liquide, une hypotension et une défaillance d'organe. Dans l'essai clinique sur le cancer gastro-intestinal, des effets secondaires graves sont survenus chez 30 % des patients recevant certains TILs. Malgré cela, les bénéfices de la thérapie dans les cas réfractaires l'emportent sur les risques pour les patients éligibles (Lowery et al. Nature Medicine 2025).

• Lymphocytes CAR-T

Ce sont des lymphocytes T qui ont été génétiquement modifiés afin de leur faire produire une protéine appelée CAR, leur permettant de reconnaitre spécifiquement et de tuer des cellules cancéreuses présentant un antigène spécifique à leur surface. CAR est un acronyme anglais signifiant Chimeric Antigenic Receptor ; en français, Récepteur Antigénique Chimérique. Un article a été consacré à ces cellules sur ce site. Voir cet article ici: IMMUNOTHERAPIE. 

Voici quelques résultats d’études complémentaires sur divers « cancers du sang » traités par des cellules CAR-T :

• Le lymphome B à grandes cellules (protéines cibles CD19, BCMA), traitées par les cellules CAR-T (axi-cel, tisa-cel, liso-cel) Yescarta^® avec 40-60% de rémission complète, suivi sans progression sur 3-5 ans

• Leucémie lymphoblastique aigüe (BCMA), traitée par les CAR-T (tisagenlecleucel) Kimriah^® avec 80-90% de rémission complète, suivie sans progression sur >12 mois

• Lymphome à cellule du manteau (CD19), traitée par les CAR-T (Brexucabtagene autoleucel) Tecartus^® avec 60-70% de rémission complète.

• Lymphome folliculaire (CD19), traitée par les CAR-T (Tisa-cel et axi-cel) Kimriah^® avec 38-50% de rémission complète.

• Myélome Multiple (BCMA), traitée par les CAR-T (Idecabtagene vicleucel, Ciltacabtagene autoleucel) Carvykti^® avec 70-98% de rémission complète.

(Yang et al. Int. J. Med. Sci. 2021; Dong et al. Transpl Cell Ther 2023; Wang et al. Blood Sci 2023; Asghar et al. Front Oncol 2024; Xu et al. J Hemato Oncol 2024; Xu et al. Front Oncol 2024; Caracciolo et al. Cancers 2025; Yu et al. Front Immunol 2025). 

Toutefois les traitement sur les tumeurs solides restent modestes mais en progrès.

• Lymphocytes tgTCR-T

Les lymphocytes tgTCR-T (lymphocytes T dont le récepteur TCR a été génétiquement modifié) sont utilisés dans la thérapie cellulaire dite "TCR-T". Cette thérapie consiste à modifier les lymphocytes T d'un patient afin qu'ils expriment des récepteurs (TCR) reconnaissant spécifiquement et avec une forte affinité des antigènes tumoraux présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) à la surface des cellules cancéreuses (voir la figure ci-dessous) de ce même patient. Cette thérapie présente ainsi un fort caractère de personnalisation.

Figure. Thérapie cellulaire TCR-T. 1. Le sang du malade est collecté; 2. les lymphocytes T sont isolés; 3. et amplifiés par traitement à l'IL-2; 4. Après activation et amplification in vitro/ex vivo, les lymphocytes T sont génétiquement modifiés par transfection d'un vecteur viral afin d'exprimer à leur surface un tgTCR spécifique d'un antigène de la tumeur à traiter. Après amplification et contrôle qualité, étape 5., les lymphocytes T -tgTCR sont perfusés au patient, étape 6. Partie droite de la figure: dans un premier temps, un antigène spécifique de la tumeur portée par le malade est identifié et les lymphocytes portant un TCR qui reconnait spécifiquement l'antigène sont sélectionnés. Les étapes 2, 3, 4 et 5 sont conduite ex vivo. Adaptée de Zhao et al. Front Immunol 2019.

La construction de cellules TCR-T à haute affinité nécessite l'identification des antigènes spécifiques de la tumeur. Dans un premier temps, les polypeptides présentés par les cellules cancéreuses via le CMH-I sont identifiés, puis ceux présentés dans les tissus normaux sont éliminés. Une fois l'antigène confirmé, on sélectionne les TCR qui présentent pour cet antigène une forte affinité et spécificité. Un test de sécurité préclinique est ensuite réalisé pour garantir l'absence d'effets hors cible et une réactivité croisée minimes. Cette approche a démontré une efficacité clinique croissante dans le traitement des cancers, notamment pour les tumeurs solides où les thérapies traditionnelles comme les cellules CAR-T sont limitées par leur incapacité à cibler les antigènes intracellulaires (Kessels et al. Nature Immunol 2001 ; Manfredi et al. Front Immunol 2020). Si les premières applications se sont concentrées sur les hémopathies malignes avec des taux de réponse plus élevés, des essais récents ont démontré son efficacité dans les cancers solides, avec notamment l'approbation par la FDA de la première thérapie TCR-T (Tecelra^®) en 2024 (Zhao et al. Front Immunol 2019; Manfredi et al. Front Immunol 2020; Shafer et al. Front Immunol 2022 ; Baulu et al. Sci Adv 2023 ; Singh, Mol Ther 2024).

Les études cliniques ont rapporté des taux de réponse objective (TRO: taux de remissions complète plus partielle) allant de 0 % à 100 % selon l'antigène ciblé, le type de cancer et la phase de l'essai, avec une efficacité accrue dans certains sous-groupes spécifiques à l'antigène. La plupart des essais sont de phase I/II et consistent en une chimiothérapie lymphodéplétive suivie d'une perfusion de lymphocytes T à récepteur transgénique ciblant l'antigène, souvent associée à l'administration d'IL-2.

Ciblage de l’antigène NY-ESO-1 (ou CTAG1B un antigène de cancer du testicule). Cet antigène est exprimé dans divers cancers tels que le mélanome, le sarcome synovial et le myélome multiple. Dans un essai de phase II mené chez des patients atteints de sarcome synovial avancé et de mélanome, le taux de réponse objective a atteint 55 à 67 % (par exemple, 11 patients sur 38 ont répondu au traitement, dont 4 réponses complètes d'une durée supérieure à 58 mois). Dans les sarcomes des tissus mous, le taux de réponse objective était de 35,7 % à 66,7 %, avec un taux de réponse objective global de 41,7 % pour les sarcomes du sein, du foie, de l'ovaire et les sarcomes en général. Dans le myélome multiple après une greffe de cellules souches, le taux de réponse objective atteignait 84 % (21 patients sur 25), incluant des réponses complètes. Les réponses étaient durables, dépassant 12 mois chez 39 % des patients répondeurs (Shafer et al. Front Immunol 2022 ; Baulu et al. Sci Adv 2023; Hong et al. Nature Med 2023 ; Li et al. Front Immunol 2024).

Ciblage de l’antigène MAGE-A4 : il est très efficace dans le sarcome synovial et le liposarcome myxoïde à cellules rondes. L'afamitresgene autoleucel (Tecelra^®), première thérapie TCR-T approuvée par la FDA, a permis d'obtenir un taux de réponse objective de 39 % à 39,4 % (par exemple, 13 patients sur 33), avec 2 réponses complètes et un taux de contrôle de la maladie de 84,8 % à 85 %. Dans les tumeurs solides réfractaires, les réductions de la taille tumorale étaient significatives, avec un taux de réponse objective de 44 % dans les sarcomes des tissus mous contre 9 % dans les autres types de tumeurs. (Zhao et al. Front Immunol 2019 ; Shafer et al. Front Immunol 2022 ; Li et al. Front Immunol 2024 ; D’Angelo et al. J Clin Oncol 2025).

Ciblage d’antigènes associés au HPV (p. ex., HPV16-E7/E6) : Dans les cancers HPV-positifs comme ceux du col de l’utérus, de la tête et du cou et de l’anus, le taux de réponse objective était de 17 à 50 % (par exemple, 6 patients sur 12 ont présenté des réponses partielles durant jusqu’à 9 mois). Ces thérapies ciblent les oncoprotéines virales et se révèlent prometteuses dans les cancers épithéliaux (Shafer et al. Front Immunol 2022 ; Baulu et al. Sci Adv 2023).

Ciblage de néoantigénes mutationnels spécifiques (par exemple, KRAS^G12D/V, et TP53). Les approches personnalisées présentent une efficacité élevée dans de petites cohortes. Pour KRAS^G12D dans le cancer du pancréas, un taux de réponse objective de 100 % a été observé dans des études de cas, avec des réponses partielles durant plus de 6 mois. Le ciblage de TP53 dans le cancer du sein a également permis d’atteindre un taux de réponse objective de 100 % dans des cas. Un essai personnalisé de néoantigène a rapporté une stabilisation de la maladie chez 5 patients sur 16, avec des signes précoces d’efficacité (Baulu et al. Sci Adv 2023).

Ciblage d’autres antigènes. Le ciblage sur WT1 dans la leucémie myéloïde aiguë post-transplantation a permis d’obtenir une survie sans rechute de 100 % (contre 54 % dans le groupe témoin). Le ciblage sur CD19 dans la leucémie lymphoblastique aiguë/lymphome non hodgkinien a induit un taux de réponse objective de 77 %, avec une rémission complète chez 6 patients sur 14 à 3 mois. Le ciblage des antigènes de différenciation comme MART-1/gp100 dans le mélanome ont présenté des taux de réponse objective plus faibles (12 à 30 %), avec des réponses durant de 3 à 21 mois (Shafer et al. Front Immunol 2022 ; Baulu et al. Sci Adv 2023; Li et al. Front Immunol 2024).

Les cancers hématologiques présentent généralement des taux de réponse objective plus élevés (par exemple, de 77 à 100 %) et une meilleure durabilité de la réponse que les tumeurs solides (en moyenne de 20 à 50 %), où la persistance et l’infiltration tumorale sont limitées. Les associations avec des inhibiteurs de PD-1 ou d’autres immunothérapies améliorent les résultats (Shafer et al. Front Immunol 2022).

Dans cette thérapie, le profil de sécurité est généralement favorable, avec des taux de syndrome de libération de cytokines plus faibles (10 à 59 %, principalement de grade 1 ou 2) que dans  thérapies CAR-T. Aucun décès lié au traitement n'a été observé lors d'essais récents tels que ceux ciblant NY-ESO-1 ou MAGE-A4. Toutefois, des études préliminaires ont révélé des problèmes avec d'autres cibles : neurotoxicité hors cible/événements cardiaques dans des essais ciblant MAGE-A3 (2 décès) et effets indésirables, comme des éruptions cutanées ou des colites dans les essais ciblant MART-1/CEA (incidence de 70 à 100 %). L'amélioration du dépistage préclinique a permis de minimiser ces effets indésirables et de les rendre gérables (Shafer et al. Front Immunol 2022 ; Baulu et al. Sci Adv 2023; Li et al. Front Immunol 2024).

• Différences entre les thérapies CAR-T et TCR-T

Les thérapies CAR-T (thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique) et tgTCR-T (thérapie par cellules T à récepteur génétiquement modifié) diffèrent considérablement par leur mécanisme d'action, leurs antigènes cibles, leur efficacité et leurs applications.

Mécanisme de reconnaissance de l'antigène

CAR-T : Utilise un récepteur chimérique synthétique (généralement un fragment variable monocaténaire dérivé d'un anticorps) qui se lie directement à son antigène cible exprimé sur la surface cellulaire, indépendemment du CMH. Ceci permet d'inclure un large éventail de patients sans nécessiter de compatibilité HLA.

TCR-T : Utilise un récepteur de lymphocytes T naturel génétiquement modifié (à forte affinité) qui reconnaît les antigènes peptidiques présentés par les molécules du CMH-I à la surface cellulaire. Ceci permet de cibler les protéines intracellulaires dont les antigènes sont présentés par le CMH.

Antigènes cibles

CAR-T : Ciblage limité aux antigènes de surface (par exemple, CD19, BCMA), qui ne représentent qu’environ 28 % des antigènes tumoraux potentiels.

TCR-T : Ciblage possible des antigènes de surface et intracellulaires (par exemple, antigènes cancer-testicule comme MAGE-A4, NY-ESO-1 ou néoantigènes), permettant d’accéder à un spectre beaucoup plus large (environ 90 % des protéines).

Efficacité clinique

Globalement, la thérapie CAR-T a révolutionné la prise en charge des cancers hématologiques grâce à des taux de réponse plus élevés et plus constants (souvent de 70 à 90 % dans les sous-types sensibles) et à de multiples autorisations de mise sur le marché. La thérapie TCR-T excelle dans les tumeurs solides, là où la thérapie CAR-T rencontre des difficultés, offrant une approche complémentaire avec un ciblage et une diversité antigénique potentiellement supérieurs.

Profil de sécurité

Les deux thérapies induisent un syndrome de libération de cytokines (SLC) et une neurotoxicité, mais leur fréquence varie :

CAR-T : Fréquence plus élevée en contexte hématologique (SLC dans 40 à 95 % des cas, souvent de grade 1 à 2 ; ICANS (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) dans 15 à 65 % des cas).

TCR-T : SLC généralement plus bénin ; les risques précoces liés à des réactions hors cible (par exemple, des réactions croisées) ont été pris en compte grâce à un meilleur dépistage.

En janvier 2026, la thérapie CAR-T reste la plus utilisée dans le traitement des cancers du sang, grâce à des améliorations (par exemple, les CAR modifiés, l’administration in vivo) et à des applications potentielles dans les maladies auto-immunes. La thérapie TCR-T gagne du terrain dans les tumeurs solides, et les combinaisons (par exemple, avec les inhibiteurs de checkpoint) et la personnalisation des néoantigènes promettent un impact plus large. Des essais cliniques en cours (principalement de phase I/II) continuent d’optimiser les deux thérapies, la thérapie TCR-T pouvant potentiellement combler l’écart dans les tumeurs solides où la thérapie CAR-T a historiquement été moins performante.

5. Les vaccins anti cancer préventifs et thérapeutiques

Les vaccins contre le cancer peuvent être globalement classés en deux catégories :

i) les vaccins préventifs, qui ciblent les virus connus pour causer certains cancers, par exemple les vaccins contre le HPV (Wu et al. Int J Infect Dis 2025) pour les cancers du col de l’utérus, anus et tête et cou, et contre le VHB pour le cancer du foie (Mahmood et al. Vaccines 2023), et

ii) les vaccins thérapeutiques, qui visent à traiter les cancers existants en stimulant le système immunitaire pour qu’il attaque les cellules tumorales. Parmi ceux-ci, on trouve des approches telles que les vaccins à base de cellules dendritiques, de peptides, d’acides nucléiques (par exemple, l’ARNm) et de cellules tumorales entières. Si certains ont été approuvés et présentent des bénéfices modestes, beaucoup sont encore en essais cliniques. Les données émergentes de 2025 sont prometteuses, notamment pour les vaccins personnalisés ciblant les néoantigènes, associés à des immunothérapies comme les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (Becker et al. J Clin Invest 2025 ; Vlachostergios et al. Explor Target Antitumor Ther 2025 ; Rota et al. Crit Rev Oncol Hematol 2026).

Les néoantigènes sont des antigènes peptidiques, strictement associés aux, ou spécifiques des tumeurs du fait de mutations dans les gènes dont ils sont issus. 

• C'est quoi un vaccin anti cancer ?

• Vaccins thérapeutiques et leur efficacité

Sipuleucel-T (Provenge®) a été le premier vaccin approuvé par la FDA en 2010 pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Ce vaccin utilise des cellules dendritiques autologues chargées d’un antigène prostatique (PAP). Voir les figures ci-dessous.

Figure. Préparation du vaccin Sipulecel-T Provenge. Dans un premier temps, un antigène spécifique du cancer métastatique de la prostate, la phosphatase acide prostatique (PA2024), a été identifié (ellipses rouges sur la figure). Les cellules sanguines du malade sont prélevées par leucaphérèse et les cellules dendritiques sont purifiées. Après amplification, ces cellules sont mise en contact avec l'antigène PA2024 qu'elles reconnaissent comme cible et dont elle présentent des peptides antigèniques à leur surface, via le complexe majeur d'histocompatibilité CMH-II. Ces cellules sont collectées et vont constituer le vaccin Provenge.

Figure vaccin Provenge: Utilisation en clinique. Le vaccin, constitué d'une suspension de cellules dendritiques chargées avec les peptides antigéniques de la protéine PA2024 (petites ellipse rouges) est administré au malade. Les cellules dendritiques migrent via la lymphe jusqu'aux ganglions lymphatiques, dans lesquels ils vont activer des lymphocytes T-CD4 auxiliaires et T-CD8 cytotoxiques, spécifiques de l'antigène. Après migration dans le sang, ces lymphocytes rejoignent la tumeur et l'infiltrent pour la détruire (Source, adapté de Fan et al. Signal Transd Target Ther 2023).

Les essais cliniques ont montré un bénéfice modeste en termes de survie globale médiane d’environ 25,8 mois contre 21,7 mois avec le placebo. Cependant, ce traitement ne réduit pas la taille des tumeurs et n’améliore significativement pas la survie sans progression, et ses bénéfices sont limités aux patients présentant une faible charge tumorale (Kantoff et al. New Engl J Med 2010 ; Havron et al. Adv Ther 2022 ; Becker et al. J Clin Invest 2025).

• Bacille de Calmette-Guérin (BCG)

Utilisé par voie intravésicale pour le cancer de la vessie non infiltrant le muscle depuis les années 1970, ce vaccin est une immunothérapie non spécifique qui agit en tant que vaccin en provoquant une réponse immunitaire (mentionné plus haut). Il réduit les taux de récidive de 30 à 40 % et la progression d’environ 27 % par rapport à la chirurgie seule, avec des taux de réponse complète à long terme d’environ 60 à 70 % dans les cas à haut risque. Les effets secondaires peuvent être importants, notamment une irritation de la vessie (Becker et al. J Clin Invest 2025).

• Vaccins thérapeutiques émergents : données cliniques récentes (2025)

Les progrès en génomique, en IA pour la prédiction des néoantigènes et en technologie de l’ARNm (accélérés par les vaccins contre la COVID-19) ont orienté la recherche vers des vaccins personnalisés ciblant les mutations tumorales spécifiques (néoantigènes). Ces vaccins induisent des réponses immunitaires plus fortes et de meilleurs résultats, notamment en association avec d’autres thérapies.

Exemples clés d’essais récents :

- Autogene cevumeran (vaccin à ARNm personnalisé) pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique résécable

Dans un essai de phase I, 8 des 16 patients ont développé de fortes réponses des lymphocytes T CD8⁺ spécifiques des néoantigènes. Les patients répondeurs n’ont présenté aucune récidive à 18 mois, tandis que les non-répondeurs ont présenté une survie sans récidive médiane de 13,4 mois. Après un suivi de 3,2 ans, les lymphocytes T induits par le vaccin ont persisté pendant des années, certains clones étant susceptibles de persister pendant des décennies. Ceci suggère un potentiel de mémoire immunitaire à long terme, bien que les tumeurs chez les patients en rechute aient perdu ces cibles des lymphocytes T par échappement immunitaire (Becker et al. J Clin Invest 2025 ; Vlachostergios et al. Explor Target Antitumor Ther 2025 ; Rota et al. Crit Rev Oncol Hematol 2026).

- ARNm-4157 (V940) + pembrolizumab pour le mélanome à haut risque réséqué.

Cette association a réduit le risque de récidive d'environ 50 % par rapport au pembrolizumab seul, avec une survie sans récidive à 2,5 ans d'environ 75 % contre 56 %. Elle a également amélioré la survie sans métastases à distance à 2 ans. Le profil de sécurité était favorable, avec de fortes réponses des lymphocytes T contre les néoantigènes (Vlachostergios et al. Explor Target Antitumor Ther 2025).

- Vaccin peptidique contre les néoantigènes pour le carcinome rénal à cellules claires.

Un essai de phase I a rapporté des réponses spécifiques à l'antigène chez 78 % des patients, sans récidive après un suivi médian de 40 mois chez les répondeurs (Vlachostergios et al. Explor Target Antitumor Ther 2025).

- IMA901 (vaccin multipeptidique) pour le carcinome rénal avancé.

Dans un essai clinique de petite envergure, 1 patient sur 10 a présenté une réponse partielle, 8 une stabilisation de la maladie et 50 % des patients ont montré des réponses immunitaires à médiation cellulaire T multi-cibles (Vlachostergios et al. Explor Target Antitumor Ther 2025).

Globalement en 2025, les vaccins thérapeutiques, notamment ceux à base de néoantigènes, peuvent induire des réponses immunitaires à médiation cellulaire T durables chez 50 à 80 % des patients atteints de cancers sensibles (par exemple, mélanome, adénocarcinome pancréatique, carcinome à cellules rénales), améliorant ainsi la survie sans récidive et la survie globale lorsqu'ils sont associés à des inhibiteurs de checkpoints. Leur efficacité est optimale dans les tumeurs "chaudes"  présentant une charge mutationnelle élevée ou en traitement adjuvant post-chirurgical, lorsque la maladie résiduelle minimale permet au système immunitaire d'éliminer les cellules restantes. Les taux de réponse sont variables : les réponses complètes sont rares (souvent inférieures à 10 %), mais une stabilisation de la maladie ou des réponses partielles sont observées dans 30 à 50 % des cas dans les essais prometteurs (Vlachostergios et al. Explor Target Antitumor Ther 2025 ; Rota et al. Crit Rev Oncol Hematol 2026).

• Limites et obstacles

Malgré les progrès réalisés, l'efficacité reste inconstante. Tous les patients ne répondent pas au traitement en raison de :

• L’échappement immunitaire tumoral (par exemple, perte d’antigènes, surexpression de PD-L1, cellules immunosuppressives comme les lymphocytes T régulateurs).

• La faible immunogénicité des tumeurs "froides" présentant peu de mutations.

• Les difficultés de production des vaccins personnalisés (coûts élevés, problèmes d’extensibilité).

Le profil de sécurité est généralement bon, avec des effets secondaires majoritairement bénins (par exemple, réactions au point d’injection, symptômes pseudo-grippaux), mais les associations de traitements peuvent augmenter les effets indésirables d’origine immunitaire.

• Perspectives d'avenir

On peut être optimiste grâce à la production à grande échelle d'ARNm, à la sélection d'antigènes guidée par l'IA et aux synergies avec les immunothérapies existantes. Les vaccins semi-personnalisés ciblant des mutations communes (par exemple, sur le gène KRAS, fréquemment muté dans les tumeurs) pourraient réduire les coûts. Les essais de phase II/III en cours pourraient déboucher sur davantage d'autorisations d'ici la fin des années 2020, ouvrant la voie à des vaccins comme traitement standard en oncologie de précision.

Voici une série de publications récentes sur ces futurs vaccins anti cancer:  Fan et al. Signal Transd Target Ther 2023 ; Janes et al. Bioeng Transl Med 2024 ; Chen et al. Int J Oncol 2024 ; Wang et al. EMBO Mol Med 2025 ; Ruzzi et al. Mol Aspect Med 2025 ; Vlachostergios et al. Explor Target Antitumor Ther 2025 ; Peng et al. Cell Mol Immunol 2025; Pail et al. Lancet 2025; Rota et al. Crit Rev Oncol Hematol 2026.

Quelles sont les causes des échecs de l’immunothérapie des cancers ?

L'immunothérapie des cancers a permis des avancées majeures en termes de survie et de guérison (complète ou partielle), mais, malheureusement, un nombre important de malades ne répondent pas au traitement du fait d’une résistance dite primaire, ou y répondent initialement mais rechutent ensuite du fait d’une résistance acquise. Les échecs résultent généralement d'une combinaison de facteurs extrinsèques et intrinsèques à la tumeur, de facteurs liés au microenvironnement tumoral et de facteurs systémiques du patient. Cette série d'articles détaille les causes de ces échecs: Galon, Nature Reviews Drug Discovery 2019; Chen, Front Immunol 2022; Benoit, Cell 2023; Yang, Signal Transd Target Ther 2023; Liu, Int J Oncol 2024; Khosravi, Cancer Comm 2024 ; Abreu, Front Immunol 2025 ; Liu, Mol Cancer 2025 ; Gu, Cell 2026.

Voici une liste de causes possibles de ces échecs.

• Les tumeurs présentent une charge mutationnelle tumorale faible avec trop peu de néoépitopes pour une activation efficace du système immunitaire.

• La pression de sélection exercée par les immunothérapies ciblées (par exemple, les cellules CAR-T anti-CD19) conduit à la sélection clonale de sous-populations dépourvues d'antigènes ou présentant des modifications d'épitopes.

• Mutations ou sous-expression des éléments du CMH qui réduisent la reconnaissance par les lymphocytes T CD8⁺.

• Des mutations entraînent un défaut d’expression du CMH; une résistance à la cytotoxicité médiée par les lymphocytes Tc et une résistance au blocage de PD-1/PD-L1 et autres checkpoints.

• Les tumeurs expriment de façon dynamique des récepteurs inhibiteurs autres que celui ciblé. Par exemple pour les thérapies avec PD-L1 : TIM-3, LAG-3, TIGIT, VISTA, B7-H3.

• Présence de populations myéloïdes et lymphoïdes (lymphocytes T régulateurs) immunosuppressives dans la tumeur.

• Barrières fibrotiques et physiques dans la tumeur qui entravent l’infiltration des lymphocytes T et réduisent leur diffusion intratumorale.

• Présence de cytokines et de métabolites immunosuppresseurs dans la tumeur.

• L’hypoxie qui règne au sein de la tumeur contribue à la fois à l’immunosuppression et à la résistance aux traitements.

• Certains déterminants immunitaires systémiques de l'hôte entraînent un épuisement des lymphocytes T, une diminution de la capacité de signalisation du TCR et une altération de l'exocytose des granules cytotoxiques.

• Une activation ou formation sous-optimales de la mémoire immunitaire entraîne des déficits au niveau de la présentation croisée par les cellules dendritiques, de leur migration et de la signalisation stimulatrice, limitant l'induction de clones de lymphocytes T réactifs aux tumeurs.

• Les comorbidités de l'hôte et son statut immunitaire (immunosénescence), avec l’influence négative des corticostéroïdes, d’une chimiothérapie cytotoxique, d’infection virales chroniques (HIV), et de la diversité des haplotypes HLA qui limitent la présentation peptidique.

• L’influence du microbiome. Certains germes bactériens affectent l'activation des cellules dendritiques, la signalisation de l'IL-12 des lymphocytes T, la production d'interféron de type I. L'exposition aux antibiotiques est systématiquement associée à de moins bons résultats en immunothérapie.

• L’hétérogénéité de la cible thérapeutique avec une expression antigénique spatialement distincte et la coexistence de clones cellulaires résistants.

• La répression épigénétique des voies de l’immunogénèse.

C’est au niveau du microenvironnement tumoral que plusieurs des causes citées ci-dessus se conjuguent pour conduire aux échecs thérapeutiques.

Mettre le feu aux tumeurs froides

Comme nous l’avons vu plus haut, les tumeurs dites "chaudes" se caractérisent par une forte infiltration de cellules immunitaires, notamment de lymphocytes Tc, et la présence de cytokines inflammatoires, témoignant d'une réponse immunitaire active contre la tumeur. À l'inverse, les tumeurs dites "froides" présentent une infiltration immunitaire faible, une inflammation modérée et souvent des mécanismes d'échappement immunitaire. Cette distinction est cruciale car elle influence l'efficacité de l'immunothérapie.

Afin de rendre les tumeurs froides plus sensibles à l'immunothérapie, les chercheurs explorent diverses stratégies. Celles-ci consistent notamment à combiner les inhibiteurs de checkpoints à d'autres thérapies, comme la radiothérapie, la chimiothérapie, ou les thérapies ciblées, pour induire une inflammation et attirer les cellules immunitaires dans la tumeur. De plus, des approches telles que les virus oncolytiques, les vaccins anticancéreux et les thérapies cellulaires adoptives, comme les cellules CAR-T, sont étudiées pour contrer l'environnement immunosuppresseur et stimuler une réponse immunitaire comme le montre la figure ci-dessous.

Figure. Pour aller du froid vers le chaud dans les tumeurs (Source : Benoit, Cell 2023).

En définitive, déterminer si une tumeur est chaude ou froide est déjà essentiel au développement de stratégies d'immunothérapie. En transformant les tumeurs froides en tumeurs chaudes, il est possible d'accroître l'efficacité de l'immunothérapie et d'étendre ses bienfaits à un plus grand nombre de patients atteints de cancer.

Conclusion

L'immunothérapie a révolutionné le traitement des cancers, notamment avec les inhibiteurs de checkpoint, et les cellules médicaments TILs, CAR-T et tgTCR-T. D'autres stratégies comme les virus oncolytiques et les vaccins thérapeutiques montrent déjà leur potentiel et sont en cours de développement. Les résultats ne sont pas encore totalement satisfaisants, mais les bénéfices durables (survie > 10 ans) et l'efficacité clinique globale (20-90%) observés pour certains cancers sur certains malades sont extrêmement encourageants. 

Ces traitements ne sont malheureusement pas exempt de toxicité, notamment du fait de réactions auto immunes. De nombreux travaux en cours visent à réduire sinon éliminer ces effets néfastes. Il semble cependant qu'en l'état actuel des thérapies, les bénéfices de ces thérapies surpassent les risques.

Un point important de toutes ces stratégies est leur capacité de personnalisation du traitement vers la tumeur du malade considéré, grâce aux recherches sur les néoantigène tumoraux, à l'apport majeur du séquençage (ADN et ARNm), et aux apports de l'IA dans le traitement de ces données.

Un autre point important réside dans la possibilité de combiner ces diverses approches thérapeutiques dont la synergie montre la pertinence dans le bénéfice pour les malades.

Un dernier point reste à considérer. C'est le coût généralement très élevé de ces traitements. Cela nécessite, ou va nécessiter, une anticipation des autorités sanitaires et des gouvernements pour ne pas avoir à choisir entre les personnes qui seront traitées et celles qui ne le seront pas.